葛尚清，杜瀛瀛，孫國平

作者單位：安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，安徽 合肥230022

肺癌是目前世界上最常見的惡性腫瘤之一。在過去幾十年中，我國肺癌發(fā)病率急劇上升，其中在年輕肺癌病人群體中尤為顯著［1］。然而，年輕肺癌病人的臨床特征、診療特點(diǎn)與預(yù)后的關(guān)系仍存在爭議。本研究回顧性分析年輕肺癌病人的臨床特征、診療特點(diǎn)以及與總生存期之間的相關(guān)性，旨在為提高年輕肺癌診治效果、延長總生存時(shí)間提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2000年1月1日至2019年7月1日在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院診療、發(fā)病年齡低于或等于40歲的肺癌病人的臨床信息，并電話隨訪所有年輕肺癌病人的死亡日期，獲取總生存時(shí)間。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有病人均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)證實(shí)為原發(fā)性肺癌；②所有病人診斷時(shí)年齡小于或等于40歲；③病例資料完整，有明確的死亡日期；④病人或近親屬對(duì)研究方案簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①死亡前3年內(nèi)有其他惡性腫瘤發(fā)病史；②隨訪資料不完整或失訪；③未死亡的病人。符合標(biāo)準(zhǔn)的年輕肺癌病人共251例。本研究符合《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》相關(guān)要求。

1.2研究方法采用回顧性分析的方法對(duì)251例年輕肺癌病人的臨床資料包括性別、診斷時(shí)年齡、吸煙狀態(tài)、家族史、就診原因、診斷方法、病理類型、診斷時(shí)TNM分期、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移部位、基因突變狀態(tài)、治療經(jīng)過等，并電話隨訪所有病人的死亡日期，獲取總生存時(shí)間（OS）?？偵鏁r(shí)間定義為從診斷到任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。其中TNM分期標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)國際抗癌聯(lián)盟∕美國癌癥聯(lián)合委員會(huì)（UICC∕AJCC）第8版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)［2］，將所有病人診斷情況進(jìn)行重新分期。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以xˉ±s表示，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，采用Cox回歸分析病人預(yù)后的影響因素。采用Kaplan-Meier生存曲線計(jì)算病人遠(yuǎn)期生存率分析，利用log-rank檢驗(yàn)比較組間生存情況。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1基本特征251例年輕肺癌病人發(fā)病年齡（34.5±5.6）歲，發(fā)病年齡范圍為18～40歲，其中發(fā)病年齡在30歲以上者占82.5%。性別分布顯示，年輕肺癌病人中男性較女性偏多（53.0%比47.0%）。有明確吸煙史的共49例。調(diào)查家族史發(fā)現(xiàn)，1位病人的一級(jí)親屬患肺癌，所有病人均未見二級(jí)親屬患肺癌。

其中45例病人由于穿刺取材少或細(xì)胞學(xué)診斷未能獲悉準(zhǔn)確的病理組織學(xué)類型。在明確病理類型的206例病人中，腺癌117例，是最常見的病理組織學(xué)類型。鱗癌、小細(xì)胞肺癌各38例，并列第2位。根據(jù)UICC∕AJCC第8版肺癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)，將251例病人重新分期。在非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）病人中，診斷時(shí)Ⅲ∕Ⅳ期的占絕大多數(shù)。在小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）病人中，局限期10例，廣泛期28例。見表1。

2.2臨床表現(xiàn)年輕肺癌病人常見的就診原因包括：咳嗽（55.80%）、胸悶（22.30%）、胸痛（17.90%）。少見的就診原因包括骨痛（12.00%）、咯血（8.76%）、發(fā)熱（5.58%）、聲音嘶啞等。多數(shù)病人（60.60%）表現(xiàn)為兩種或兩種以上癥狀。僅有21例（8.37%）病人為體檢發(fā)現(xiàn)肺部占位而進(jìn)一步檢查確診。

有14例（5.58%）年輕肺癌病人經(jīng)病理證實(shí)為第二原發(fā)惡性腫瘤，其中既往腫瘤病史包括：3例宮頸癌、3例直腸癌，以及乳腺癌、鼻咽癌、甲狀腺癌等其他惡性腫瘤。

在合并遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的病人當(dāng)中，最常見的血行轉(zhuǎn)移部位為骨（51.80%），其次是腦（26.30%）、肝臟（13.90%）、腎上腺（8.37%）。胸膜、心包膜也是常見的累及器官。160例病人經(jīng)細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診合并有惡性胸腔或心包腔積液。見表1。

2.3診療過程纖維支氣管鏡取材活檢（37.1%）是應(yīng)用最廣泛的診斷方法。經(jīng)皮肺組織穿刺活檢（12.8%）、體表腫塊穿刺活檢（15.5%）、手術(shù)∕胸腔鏡取材活檢（12.8%）同樣是重要的診斷方法。另外有55例病人由于未在我院診斷而方法不詳。

表1 251例年輕肺癌病人臨床特征

接受根治∕姑息性肺葉切除術(shù)的病人共33例（13.2%）。在接受化療的112例病人中，15例系術(shù)后輔助化療，97例系晚期姑息化療。另外還有48例病人接受放療、化療聯(lián)合治療。

251例病人中，有37例有明確的組織標(biāo)本驅(qū)動(dòng)基因檢測(cè)結(jié)果，其中7例病人有表皮生長因子受體（EGFR）19號(hào)外顯子缺失突變，EGFR基因21號(hào)外顯子L858R突變的共有9例。10例病人有棘皮動(dòng)物微管相關(guān)類蛋白4-間變淋巴瘤激酶形成的融合基因（EML4-ALK）突變，有1例病人EML4-ALK與EGFR19外顯子缺失雙突變。見表1。

2.4生存分析在251例病人中，總生存時(shí)間超過12個(gè)月的共有164例，占總?cè)藬?shù)65.3%。其中超過3年的共60例，超過5年的共38例。

2.4.1 單因素預(yù)后分析 （1）將251例病人首先按照是否吸煙進(jìn)行分組，結(jié)果顯示有明確吸煙史的病人中位生存時(shí)間較無吸煙史的病人中位生存時(shí)間更長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.031）。（2）按照病理類型的不同，將251例病人分為腺癌組、鱗癌組、小細(xì)胞肺癌組和其他病理類型組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)腺癌組的中位生存時(shí)間最長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.040）。（3）按照TNM分期進(jìn)行分組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)早期（I∕II）的年輕肺癌病人中位生存時(shí)間較晚期（Ⅲ∕Ⅳ）相比更長，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。最后，以30歲為界限，將251例病人分為兩組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組病人的中位生存時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＝0.333）。

單因素生存分析結(jié)果提示，年輕肺癌病人的生存時(shí)間與吸煙史、病理類型和TNM分期相關(guān)，見表2。

2.4.2 多因素預(yù)后分析 將吸煙狀態(tài)、病理類型、TNM分期這三個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素納入Cox回歸模型進(jìn)行多因素生存分析，由于SCLC分期標(biāo)準(zhǔn)與NSCLC不同，故多因素回歸分析僅納入168例NSCLC病人。分別按照TNM分期、病理類型、是否有吸煙史分組，TNM分期以Ⅱ期為參照，病理類型以其他為參照，吸煙狀態(tài)以不吸煙為參照。根據(jù)Cox回歸方程計(jì)算，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNM分期（P＜0.001）和病理類型（P＝0.004）是年輕肺癌病人的獨(dú)立預(yù)后因素，見表3。

表2 年輕肺癌251例生存預(yù)后的單因素分析∕［月，M（P25，P75）］

表3 年輕肺癌251例生存預(yù)后的多因素分析

生存分析可見，分期較早和病理類型為腺癌的病人有較長的總生存時(shí)間，預(yù)后較好。見圖1，2。

3 討論

肺癌作為目前發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一，具有5年生存率低、死亡率高等特點(diǎn)。此前美國有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，年輕肺癌病人的臨床特征包括：女性、從不吸煙、腺癌和分期較晚等［3］。此外，國外亦有報(bào)告年輕病人發(fā)生基因異常的可能性增加［4］。因針對(duì)年輕肺癌病人的臨床研究有限，且通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)發(fā)病年齡在40歲以下的肺癌病人數(shù)量可觀，具有研究意義，故本研究將年輕肺癌病人定義為診斷時(shí)年齡小于或等于40歲的群體。

我們的單中心回顧性數(shù)據(jù)顯示，2014年以前診斷年輕肺癌病人的中位年齡37歲，而2014年以后中位年齡診斷35歲，這可能與病人醫(yī)療保健意識(shí)提高、肺癌診斷方法進(jìn)步等有關(guān)。本研究中未能觀察到國外報(bào)道的年輕肺癌病人發(fā)病率存在性別差異，原因可能與單中心樣本量較小有關(guān)。國外有學(xué)者認(rèn)為［5］年輕肺癌病人中女性發(fā)病率的上升是由于女性群體高發(fā)的肺癌病理亞型為腺癌，且女性暴露于煙草、石棉、砷等相關(guān)肺癌致病因素環(huán)境的幾率較男性低［6］。家族史方面，有明確腫瘤家族史的僅1例。這可能與研究對(duì)象年輕、其親屬年齡偏小未到腫瘤發(fā)病時(shí)間有關(guān)。Jiang等［7］研究提示，青年肺癌與老年肺癌在家族史上差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

腺癌是年輕肺癌最常見的病理類型，這與老年人群中肺癌的主要類型相同，也與國內(nèi)外近年來肺癌的流行趨勢(shì)一致［8-10］。本研究中觀察到的年輕的非小細(xì)胞肺癌病人中，絕大部分診斷時(shí)已是Ⅲ、Ⅳ期。國外亦有研究表明，小于45歲的晚期肺癌（Ⅲ∕Ⅳ期）的比例明顯高于老年組，與老年人群相比，年輕人群中Ⅰ期肺癌則很少被發(fā)現(xiàn)［11］。其原因考慮與病人初診癥狀缺乏特異性有關(guān)。由于引起咳嗽、胸痛等常見癥狀的病因眾多，且難以引起病人足夠的重視，所以在年輕肺癌病人中，以咳嗽為首發(fā)癥狀的人群，往往容易誤診或漏診。年輕肺癌病人遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以骨最為常見，其次是腦、肝、腎上腺，這一結(jié)果也與國內(nèi)外多項(xiàng)臨床研究結(jié)果基本一致［12-14］。有超過一半的病人出現(xiàn)不同程度的心包腔或胸腔積液，提示青年肺癌病人病情進(jìn)展較為迅速，需提高對(duì)無癥狀肺癌骨轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移的警惕與早期識(shí)別。

本研究發(fā)現(xiàn)，共有14位（5.58%）病人既往有明確的惡性腫瘤個(gè)人史，這一現(xiàn)象值得關(guān)注。國內(nèi)有調(diào)查顯示［15］，第二原發(fā)惡性腫瘤為肺癌的多原發(fā)癌（LCSPM）中，最多見的是乳腺癌，其次是上消化道惡性腫瘤、甲狀腺癌和結(jié)直腸癌。但本研究中最常見的LCSPM是宮頸癌，這一結(jié)果得到鄧玉屏［16］的支持。這一現(xiàn)象提示對(duì)于預(yù)后較好的乳腺癌、宮頸癌病人應(yīng)警惕第二原發(fā)肺癌的可能。

Tanaka等［17］的另一項(xiàng)研究也提到，年輕的病人EGFR和EML4-ALK突變率更高。王勇等［18］的研究提示在青年肺癌病人中驅(qū)動(dòng)基因表達(dá)總體陽性率為64.3%，其中EGFR突變率55.4%，EML4-ALK重排率8.93%，較老年肺癌病人更高。

在生存方面，年輕肺癌病人的生存時(shí)間依然不容樂觀。經(jīng)過單因素、多因素分析后發(fā)現(xiàn)，病理類型為腺癌、分期早的病人大多預(yù)后較其他病理類型、分期晚的病人更好，這與大量臨床研究數(shù)據(jù)相符。本研究發(fā)現(xiàn)，有吸煙史的病人中位生存時(shí)間較長，這與傳統(tǒng)觀念相悖，考慮可能與吸煙病人基因突變率高、靶向藥物延長總生存期以及樣本量較小有關(guān)。

綜上所述，在年輕肺癌病人中，腺癌是最常見的病理學(xué)類型，絕大多數(shù)病人就診時(shí)已是晚期，分期及病理類型與病人總生存時(shí)間相關(guān)。腺癌和晚期是年輕肺癌病人最顯著的臨床特征，早發(fā)現(xiàn)使年輕肺癌病人更受益。本研究限于單中心回顧性數(shù)據(jù)分析，樣本量較小，有關(guān)年輕肺癌病人的診治有待大規(guī)模、多中心臨床研究進(jìn)一步探索。

圖1 40歲及以下肺癌病人TNM分期與生存預(yù)后關(guān)系示意圖

圖2 40歲及以下肺癌病人病理類型與生存預(yù)后關(guān)系示意圖