徐雷 張立波 陳功

孤立性肺結節(jié)(SPN)是指直徑在3 cm以內(nèi)、單發(fā)圓形或類圓形、邊界清楚的肺實質(zhì)結節(jié)，無淋巴結腫大、肺門增大、胸腔積液等伴隨癥狀[1]。SPN可能是炎性假瘤、結核性肉芽腫及機化性肺炎等良性病變，也可能是惡性病變肺癌的早期表現(xiàn)[2-3]。及早識別惡性SPN，并予以手術切除，將提高肺癌患者的生存率，同時也可避免良性SPN患者的手術風險和醫(yī)療費用支出。本研究通過分析SPN患者臨床資料，建立惡性SPN預測模型，探討腫瘤標志物在惡性SPN預測模型中的價值，為臨床診斷提供參考依據(jù)。

對象與方法

1.對象：收集2016年1月～2019年12月湖北省十堰市人民醫(yī)院收治的經(jīng)病理診斷為SPN的患者160例，其中男81例，女79例，年齡34～74歲，平均年齡(51.4±12.3)歲。納入標準：(1)符合《肺結節(jié)診治中國專家共識(2018年版)》[4]中關于SPN的診斷標準；(2)SPN直徑為0.4～3.0 cm；(3)臨床及影像學資料完整。排除標準：(1)術前接受放、化療等治療；(2)合并遠處轉移；(3)伴肺門增大、縱隔淋巴結腫大、肺不張、肺內(nèi)浸潤影及胸腔積液。根據(jù)病理診斷將患者分為惡性結節(jié)組(惡性組)122例和良性結節(jié)組(良性組)38例。惡性組男59例，女63例，年齡41～74歲，平均年齡(59.7±10.8)歲；良性組男22例，女16例，年齡34～65歲，平均年齡(51.5±11.2)歲。本研究經(jīng)十堰市人民醫(yī)院倫理委員會審核批準，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)臨床資料收集：包括性別、年齡、腫瘤既往史與家族史、吸煙史(連續(xù)吸煙1年以上)、有無首診癥狀(如胸痛、咳嗽、咳痰、呼吸困難、咯血、淺表淋巴結腫大等)。腫瘤既往史及家族史、吸煙史、首診癥狀若有則記為“1”，若無則記為“0”。

(2)血清腫瘤標志物檢測：患者于術前留取靜脈血檢測血清癌胚抗原(CEA)、細胞角蛋白19抗原片段(Cyfra21-1)、鱗狀上皮細胞癌抗原(SCC)和神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)。以上4項指標的正常參考值上限分別為5.0 ng/ml、3.3 ng/ml、1.5 ng/ml和16.3 ng/ml，其中任何1項指標超過上限即為腫瘤標志物陽性，記為“1”，均未超過則記為“0”。

(3)結節(jié)影像學特征評估：由兩位影像專業(yè)的副主任醫(yī)師根據(jù)患者CT檢查結果隨機、獨立評價結節(jié)的特征，若結果描述有差異，則請影像專業(yè)的第三人予以評估，結節(jié)特征包括結節(jié)最大直徑、位置、邊界模糊、毛刺征、空泡征、鈣化、分葉征、血管集束征、胸膜凹陷征、支氣管截斷征和磨玻璃結節(jié)。最大直徑以mm為單位(以實際數(shù)值帶入公式)，其余特征若有則記為“1”，若無則記為“0”。

結 果

1.兩組患者臨床病理特征分析：惡性組患者中腺癌114例，鱗癌6例，淋巴上皮瘤樣癌1例，神經(jīng)內(nèi)分泌癌1例；良性組患者中結核球14例，機化性肺炎6例，炎性假瘤7例，肺錯構瘤7例，不典型腺瘤樣增生2例，硬化性血管瘤2例。

2.兩組患者臨床資料比較：兩組患者年齡、腫瘤家族史、吸煙史、血清腫瘤標志物陽性、結節(jié)最大直徑、邊界模糊、毛刺征、結節(jié)鈣化、分葉征、血管集束征、胸膜凹陷征、支氣管截斷征和磨玻璃結節(jié)比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；而性別、腫瘤既往史、首診癥狀、結節(jié)位置和空泡征等比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較[例，(%)]

3.SPN良惡性影響因素的多因素分析結果：將兩組比較差異有統(tǒng)計學意義的臨床特征進行多因素logistic回歸分析結果顯示，年齡、腫瘤家族史、血清腫瘤標志物陽性、結節(jié)最大直徑、結節(jié)邊界模糊、毛刺征、鈣化、分葉征、胸膜凹陷征、血管集束征和磨玻璃結節(jié)等是SPN良惡性的獨立影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 SPN良惡性影響因素的多因素分析結果

4.預測模型對惡性SPN的預測價值：根據(jù)logistic多因素回歸分析結果建立SPN良惡性預測模型，SPN惡性預測值(Y)=eX/(1+eX)，X=-8.634+(0.059×年齡)+(1.189×腫瘤家族史)+(2.107×血清腫瘤標志物)+(0.713×結節(jié)最大直徑)+(0.378×邊界模糊)+(1.045×毛刺征)+(-1.793×鈣化)+(0.862×分葉征)+(1.135×胸膜牽拉征)+(1.961×血管集束征)+(1.345×磨玻璃結節(jié))，e為自然對數(shù)。將患者的全部資料代入本模型公式、北大模型和Mayo模型，以病理檢查結果為“金標準”，以計算出的惡性概率為臨界值，繪制ROC曲線，計算出本模型的AUC為0.789、北大模型為0.715、Mayo模型為0.677，三者比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。當本模型選擇截點值T=0.432時，其敏感度及特異度最高，分別為81.4%和73.7%。見圖1。

圖1 3種模型的ROC曲線

討 論

目前SPN的檢出率逐年增加，可達8%～51%[5]。CT引導下經(jīng)皮肺穿刺活檢雖然能明確結節(jié)的性質(zhì)[6]，但該操作具有創(chuàng)傷性，且部分結節(jié)的位置難以完成穿刺。對SPN臨床特征進行分析、建立良惡性預測模型，對其進一步診療措施的選擇具有幫助。

研究顯示，年齡增長、腫瘤家族史是惡性SPN的危險因素[7-8]。而聯(lián)合檢測多種血清腫瘤標志物，診斷惡性SPN的敏感度為81.82%、特異度為88.24%、陽性預測值為93.10%、陰性預測值為71.43%[9]。本研究也發(fā)現(xiàn)，年齡、腫瘤家族史、腫瘤標志物陽性是惡性SPN的影響因素。Sonavane等[10]報道當結節(jié)最大直徑超過10 mm時，其惡性風險增加。張凱等[8]、滿君等[11]研究發(fā)現(xiàn)，邊界模糊、毛刺征、分葉征、胸膜凹陷征、血管集束征和磨玻璃樣改變等均為惡性SPN的影響因素，本研究也得到類似結果；而結節(jié)鈣化是其保護性因素，考慮SPN出現(xiàn)鈣化可能與良性病變相關[12]，本研究結果與其一致。

湖北省十堰市地處鄂西北山區(qū)，人口學背景和環(huán)境因素具有獨特之處，建立適合本地區(qū)人群SPN的預測模型具有重要意義。本研究建立了包含腫瘤標志物的惡性SPN預測模型，在設定合適的截點值后，敏感度和特異度均較高，說明本預測模型對SPN良惡性具有較好的預測效果。關于SPN良惡性的預測模型，目前應用比較廣泛的有國內(nèi)的北大模型和國外的Mayo模型，這些模型中均未納入血清腫瘤標志物。本研究將160例患者的數(shù)據(jù)代入這3個模型繪制ROC曲線結果顯示，本模型的AUC大于Mayo模型和北大模型，說明含有腫瘤標志物的預測模型的預測價值可能高于不含有腫瘤標志物的模型，提示在今后判斷SPN的良惡性時，需充分考慮腫瘤標志物對其的影響。盧興時等[13]的研究也發(fā)現(xiàn)，含有Cyfra21-1的預測模型判斷SPN良惡性的AUC高于不含腫瘤標志物的預測模型。本研究的不足之處在于本研究為單中心回顧性研究，樣本量較少，且模型比較時未引入外部數(shù)據(jù)，將來還需多中心、大樣本、前瞻性的深入研究，以增加預測的準確性。

綜上所述，本研究分析了SPN患者的臨床特征，確定了惡性SPN的危險因素，建立了包含腫瘤標志物的預測模型，對早期預測SPN的良惡性、指導臨床進一步診療具有一定的應用價值。