陳曉軍，曾 建

利拉魯肽作為一種新型降糖藥物，被廣泛應(yīng)用在T2DM患者中，除降低血糖外，它還能減輕體重，減少內(nèi)臟脂肪的沉積，延緩動(dòng)脈粥樣硬化，改善糖尿病合并心血管疾病患者的預(yù)后[1]，近年來還被用于單純肥胖患者的減重治療[2]。但利拉魯肽需要皮下注射，且價(jià)格昂貴，臨床上大多數(shù)患者不能堅(jiān)持長期用藥。一旦停藥后多數(shù)患者體重會(huì)出現(xiàn)快速反彈，換用傳統(tǒng)降糖藥物能控制血糖，但不能阻止體重的反彈。達(dá)格列凈屬于鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑，它通過獨(dú)特的腎排糖機(jī)制發(fā)揮作用，與利拉魯肽相似，也具有良好的降糖減重的療效及顯著心血管的獲益性[3]，此外它還具有價(jià)格低廉，能口服用藥的特點(diǎn)，剛好彌補(bǔ)利拉魯肽的不足。Cai等[4]的一項(xiàng)Meta分析顯示，兩類藥物具有無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的降糖減重效果。在上述研究基礎(chǔ)上，筆者推測，對利拉魯肽治療12周后的超重/肥胖T2DM患者換用達(dá)格列凈后能保持相同的療效，為此，筆者設(shè)計(jì)了這項(xiàng)研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017-06至2019-06在我院就診的93例經(jīng)利拉魯肽治療剛滿12周的超重/肥胖T2DM患者為研究對象。所有受試對象均符合1999年WHO關(guān)于T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)，入組前應(yīng)用二甲雙胍+利拉魯肽剛滿12周。加利拉魯肽治療前患者年齡(50.8±10.3)歲，病程(3.1±1.5)年，HbA1(8.1±1.1)%，BMI(29.1±4.1)kg/m2，體重(84.3±11.6)kg，收縮壓(133±12)mmHg，舒張壓(86±10) mmHg。二甲雙胍使用劑量均≥1500 mg/d，利拉魯肽使用劑量≥1.2 mg/d。排除標(biāo)準(zhǔn)：1型糖尿病或其它特殊類型糖尿??；合并酮癥酸中毒或急性感染；合并心、肝、腎功能不全及腫瘤；有急、慢性胰腺炎及合并使用其他影響糖代謝藥物患者。本研究獲武警福建總隊(duì)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試對象均簽署知情同意書。

經(jīng)過篩選共納入患者93例，其中Lir組46例，Dap組47例。Lir組2例失訪，1例中途更換方案退出，最后43例完成實(shí)驗(yàn)，其中男22例，女21例。Dap組1例尿路感染，1例生殖道感染經(jīng)常規(guī)治療無效退出，1例中途更換方案退出，最后44例完成實(shí)驗(yàn)，其中男24例，女20例。

1.2 方法

1.2.1 研究設(shè)計(jì) 所有研究對象在二甲雙胍+利拉魯肽治療11周后進(jìn)行為期一周的進(jìn)入期，期間繼續(xù)原劑量的二甲雙胍+利拉魯肽治療1周，并進(jìn)行飲食、運(yùn)動(dòng)的及實(shí)驗(yàn)注意事項(xiàng)宣教，培訓(xùn)自我血糖、血壓監(jiān)測，不良事件、低血糖事件識(shí)別及正確處理。結(jié)束后根據(jù)隨機(jī)數(shù)表按1∶1比例隨機(jī)分到Lir組和Dap組，開始進(jìn)入為期12周的臨床觀察。Lir組繼續(xù)原劑量利拉魯肽(諾和諾德公司)皮下注射，1次/d；Dap組換用達(dá)格列凈(阿斯利康公司)10 mg，1次/d，兩組均維持原有二甲雙胍及降壓、降脂方案不變。治療過程中血糖低于4.4 mmol/L時(shí)，減少二甲雙胍劑量直至停用，如還出現(xiàn)低血糖，試驗(yàn)終止。平時(shí)采用雅培輔理善越佳型血糖儀進(jìn)行自我血糖監(jiān)測，一般一周進(jìn)行一次完整5點(diǎn)血糖監(jiān)測(空腹，三餐后2 h及睡前)，有不適癥狀隨時(shí)監(jiān)測。

1.2.2 觀察指標(biāo) 由專人按標(biāo)準(zhǔn)法負(fù)責(zé)測量受試者治療前后的身高、體重、血壓、腰圍并計(jì)算體重指數(shù)?？崭?2 h取靜脈血，餐后2 h血糖采用標(biāo)準(zhǔn)75 g饅頭早餐。血液標(biāo)本采集后即送半自動(dòng)生化儀檢測血糖。糖化血紅蛋白測定采用高壓液相法。主要觀察指標(biāo)為治療前后血糖的改變，次要觀察指標(biāo)為治療前后體重的改變。

2 結(jié) 果

2.1 治療前基線資料的比較 兩組年齡、性別、病程、血糖、體重、BMI、腰圍、血壓差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性(P>0.05，表1)。

表1 兩組2型糖尿病患者治療前基線資料的比較

2.2 治療前后比較 利拉魯肽及達(dá)格列凈均能繼續(xù)有效降低FPG、2 hPG、HbA1c、體重、BMI、收縮壓、舒張壓及腰圍，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

表2 兩組2型糖尿病患者治療前后各指標(biāo)的比較

2.3 主要療效指標(biāo)變化幅度比較 治療后，兩組FBG、2hBG、HbA1c、體重、BMI、收縮壓和舒張壓的下降幅度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但Dap組腰圍下降幅度較少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表3 兩組2型糖尿病患者主要的療效指標(biāo)變化幅度比較

2.4 安全性評價(jià) 試驗(yàn)期間，兩組均無低血糖發(fā)生。利拉魯肽組3例有輕微惡心、厭食等消化道癥狀，均不影響繼續(xù)用藥。達(dá)格列凈組1例尿路感染，3例生殖道感染，其中2例生殖道感染經(jīng)常規(guī)治療緩解繼續(xù)用藥，2例停藥退出試驗(yàn)。

3 討 論

利拉魯肽和達(dá)格列凈是近年新開發(fā)并在臨床應(yīng)用于T2DM患者的兩種降糖藥物，與其他降糖藥物相比，它們都具有明顯心血管獲益的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[1，3]。除降糖外，它們還具有減重、降壓、調(diào)整血脂功能。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組治療后的血糖、體重、BMI、腰圍及血壓均較治療前下降，其中Dap組相關(guān)臨床指標(biāo)下降幅度與文獻(xiàn)[5，6]報(bào)道基本一致。Mirabelli等[7]及Zhao等[8]發(fā)現(xiàn)，12周為利拉魯肽治療顯效的時(shí)間，其降糖減重、降壓作用至少可持續(xù)到用藥后24周，與本研究結(jié)果基本一致，12周利拉魯肽治療后繼續(xù)應(yīng)用12周仍有明顯降糖減重及降壓效果。臨床上發(fā)現(xiàn)，由于價(jià)格昂貴且需皮下注射，大多數(shù)患者只能堅(jiān)持12周用藥，故在利拉魯肽治療12周后能找到療效相似且價(jià)格便宜又能口服用藥的替代藥物就顯得很有臨床價(jià)值。

此外，本研究還發(fā)現(xiàn)，這兩種藥物在降低空腹血糖、餐后2 h血糖，糖化血紅蛋白、體重、體重指數(shù)、收縮壓及舒張壓的幅度相同，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，反映出達(dá)格列凈降糖、減重及降壓的療效與利拉魯肽相同，這與Cai等[4]的Meta分析結(jié)果一致。有趣的是，相比較利拉魯肽，達(dá)格列凈在總體重下降幅度相同的情況下，腰圍下降幅度明顯較小，這可能與它們作用機(jī)制不同有關(guān)。利拉魯肽通過延緩胃腸排空，抑制下丘腦飽食中樞，減少能量攝入而發(fā)揮降糖減重作用。進(jìn)一步動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，利拉魯肽可能通過GLP-1受體表達(dá)的谷氨酸能神經(jīng)元調(diào)節(jié)食欲和體重[9],而在人體內(nèi)，研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽減少的體重主要是內(nèi)臟脂肪，肌肉組織基本沒變化[10]。而達(dá)格列凈通過抑制近端腎小管葡萄糖的吸收，增加尿糖排出，具有明顯滲透樣利尿作用，下降的體重除脂肪外，部分可能為丟失的體液[11]。還有研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈能升高低密度脂蛋白膽固醇[12]，故其減少內(nèi)臟脂肪的能力可能較弱，反映出來就是腰圍下降幅度較小。

試驗(yàn)期間，兩藥物聯(lián)合二甲雙胍治療12周均未出現(xiàn)低血糖反應(yīng)，表現(xiàn)出現(xiàn)良好的安全性。相對利拉魯肽皮下注射，達(dá)格列凈可以口服用藥，并且經(jīng)過新一輪的國談，達(dá)格列凈每天一片價(jià)格僅為4.36元，更是表現(xiàn)出良好的經(jīng)濟(jì)性，這兩個(gè)優(yōu)勢足以讓大部分患者能長期堅(jiān)持用藥，有效彌補(bǔ)利拉魯肽的臨床劣勢。之所以選擇經(jīng)利拉魯肽規(guī)范治療12周的超重/肥胖早期2型糖尿病患者為研究對象，而沒有對兩藥進(jìn)行頭對頭研究，是由于臨床用藥中發(fā)現(xiàn)利拉魯肽對大部分早期超重/肥胖的糖尿病患者有明顯抑制食欲、增加飽腹的作用，這一作用能幫助患者快速有效減少熱卡的攝入，養(yǎng)成良好的飲食習(xí)慣。在飲食控制的基礎(chǔ)上，再換用達(dá)格列凈，具有事半功倍的效果。對早期超重/肥胖的2型糖尿病患者，在二甲雙胍+利拉魯肽治療12周后，換用二甲雙胍+達(dá)格列凈，除腰圍下降較少外，降糖、減重、降壓的效果與原藥繼續(xù)治療相同，但更具經(jīng)濟(jì)性和用藥方便性，可以作為一種替換方案供臨床醫(yī)師選擇，特別是對不能堅(jiān)持應(yīng)用利拉魯肽的超重/肥胖T2DM患者。