賈涔琳 張治芬 金雪靜 杜旖旎 王雪 陳怡潔

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種育齡婦女最常見的內(nèi)分泌疾病，以高雄激素血癥或高雄激素表現(xiàn)、稀發(fā)排卵或無排卵、卵巢多囊樣改變?yōu)樘卣?，主要臨床表現(xiàn)有多毛、痤瘡、肥胖、月經(jīng)稀發(fā)、不孕等。PCOS患者常存在不同程度的糖脂代謝紊亂，其發(fā)生代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[1]。甲狀腺不僅參與代謝的調(diào)節(jié)，在生殖健康方面也起著重要作用。甲狀腺受體和促甲狀腺激素（TSH）受體在卵巢、子宮中表達(dá)，當(dāng)甲狀腺激素缺乏時(shí)可能影響性腺功能和生育能力，導(dǎo)致青春期延遲和排卵異常[2]。目前研究證實(shí)，甲狀腺疾病尤其是慢性淋巴細(xì)胞性甲狀腺炎與PCOS密切相關(guān)[3]。而本研究對(duì)高雄激素型PCOS與糖脂代謝及甲狀腺功能的關(guān)系作一探討，以期為臨床上高雄激素型PCOS的診治提供參考。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2016年1月至2019年3月在杭州市婦產(chǎn)科醫(yī)院就診的213例PCOS患者為觀察組，年齡（26.87±4.84）歲；BMI（24.20±4.45）kg/m2；腰臀比 0.82±0.09；有高雄激素血癥或高雄激素臨床表現(xiàn)（高雄激素型PCOS）115例，無高雄激素血癥及高雄激素臨床表現(xiàn)（非高雄激素型PCOS）98例。高雄激素型PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)（在具備月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)或不規(guī)則子宮出血的同時(shí)，符合以下任何一項(xiàng)即可診斷）：（1）具有高雄激素臨床表現(xiàn)或高雄激素血癥；（2）超聲下表現(xiàn)為多囊卵巢，且排除其他可引起高雄激素疾病和排卵異常的疾病[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）存在非經(jīng)典先天性腎上腺皮質(zhì)增生、高催乳素血癥、甲狀腺器質(zhì)性疾病、庫欣綜合征、卵巢或腎上腺分泌雄激素的腫瘤、肝腎功能異常、糖尿病、高血壓等疾??；（2）近3個(gè)月使用過任何種類激素藥物、促排卵藥物、降雄激素藥物。選取本院同期就診的月經(jīng)規(guī)則、卵巢功能正常且年齡、BMI、腰臀比匹配的103例健康女性為對(duì)照組，年齡（27.63±2.67）歲；BMI（23.39±3.49）kg/m2；腰臀比0.80±0.08。觀察組與對(duì)照組在年齡、BMI、腰臀比方面比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過，所有對(duì)象知情同意。

1.2 觀察指標(biāo) （1）性激素指標(biāo)：對(duì)于月經(jīng)規(guī)則的受試者，在月經(jīng)第3天檢測(cè)血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、催乳素（PRL）及睪酮（T）水平；對(duì)于月經(jīng)不規(guī)則的PCOS患者，當(dāng)B超檢查提示最大卵泡直徑＜9 mm時(shí)為進(jìn)行采血檢測(cè)；使用貝克曼庫爾特公司的DXI800免疫分析儀?？姑缋帐瞎芗に兀ˋMH）可在任意時(shí)段采血檢測(cè)，使用羅氏E411檢測(cè)儀。（2）糖脂代謝指標(biāo)：采集所有受試者上午8:00～10:00空腹靜脈血，采用貝克曼庫爾特公司的AU5821生化分析儀檢測(cè) FPG、空腹胰島素（FINS）、TC、TG、LDL、HDL、載脂蛋白 A1（apoA1）、載脂蛋白 B（apoB）、脂蛋白α、同型半胱氨酸（Hcy），計(jì)算穩(wěn)態(tài)模式胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR），HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。（3）甲狀腺功能：使用貝克曼庫爾特公司的DXI800免疫分析儀檢測(cè)血清促甲狀腺激素（TSH）、總?cè)饧紫僭彼幔═T3）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab），其中TG-Ab＞4.11 U/ml為陽性，TPO-Ab＞9 U/ml為陽性。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料用表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 性激素水平比較 與對(duì)照組比較，觀察組患者LH、LH/FSH、T、AMH水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05）；而兩組對(duì)象 FSH、E2、PRL 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。與非高雄激素型PCOS患者比較，高雄激素型PCOS患者T、AMH水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而兩組 PCOS 患者 FSH、LH、LH/FSH、E2、PRL 水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

2.2 糖脂代謝指標(biāo)比較 與對(duì)照組比較，觀察組TG、LDL、apoB、apoB/apoA1、Hcy、FINS、HOMA-IR 均 明 顯升高，HDL、apoA1均明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05）；而兩組對(duì)象 TC、脂蛋白 α、FPG 比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。與非高雄激素型PCOS患者比較，高雄激素型PCOS患者TC、TG、LDL、apoB、apoB/apoA1、Hcy、FINS、HOMA-IR 均 明 顯升高，HDL明顯降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而兩組PCOS患者apoA1、脂蛋白α比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表4。

2.3 甲狀腺功能比較 與對(duì)照組比較，觀察者TSH水平及TG-Ab、TPO-Ab陽性比例均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均 P＜0.05）；而兩組對(duì)象 TT3、FT3、TT4、FT4水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表5。與非高雄激素型PCOS患者比較，高雄激素型PCOS患者TSH水平明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）；而兩組PCOS 患者 TT3、FT3、TT4、FT4水平及 TG-Ab、TPO-Ab 陽性比例比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表6。

表1 兩組對(duì)象性激素水平比較

表2 高雄激素型與非高雄激素型PCOS患者性激素水平比較

表3 兩組對(duì)象糖脂代謝指標(biāo)比較

表4 高雄激素型與非高雄激素型PCOS患者糖脂代謝指標(biāo)比較

3 討論

PCOS是一種主要發(fā)生于育齡女性的內(nèi)分泌疾病，其特征是雄激素分泌過多、稀發(fā)排卵或無排卵。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PCOS患者 LH、LH/FSH、T、AMH 水平明顯高于對(duì)照組，而兩組對(duì)象FSH、PRL、E2比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。PCOS患者促性腺激素釋放激素的釋放頻率明顯增加，且垂體對(duì)促性腺激素釋放激素的敏感性也會(huì)增加，導(dǎo)致LH分泌增多，而高水平的 LH會(huì)刺激卵巢間質(zhì)細(xì)胞、卵泡膜細(xì)胞合成雄激素，同時(shí)抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，導(dǎo)致雄激素水平升高。AMH是一種二聚糖蛋白，是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β成員（TGF-β），由小竇卵泡的顆粒細(xì)胞分泌。AMH對(duì)早期卵泡募集有抑制作用，從而抑制卵泡儲(chǔ)備衰竭。Sova等[5]研究表明，AMH與T水平呈正相關(guān)，提示AMH與雄激素分泌之間存在相互作用。另有研究表明，其作用機(jī)制可能是AMH升高從而抑制FSH誘導(dǎo)的芳香酶活性，使得T轉(zhuǎn)化為雌激素減少，導(dǎo)致T水平升高[6]。本研究發(fā)現(xiàn)，高雄激素型PCOS患者AMH水平高于非高雄激素型PCOS患者；但雄激素與AMH之間是否存在直接關(guān)系，目前尚不明確。

表5 兩組對(duì)象甲狀腺功能比較

表6 高雄激素型與非高雄激素型PCOS患者甲狀腺功能比較

相關(guān)研究表明，PCOS患者罹患心血管疾病和代謝紊亂的風(fēng)險(xiǎn)更高，主要與高雄激素血癥和代償性高胰島素血癥引起的代謝紊亂有關(guān)[7]；且兩者互為因果，相互影響。本研究中PCOS患者FINS及HOMA-IR均明顯高于健康女性，高雄激素型PCOS患者又高于非高雄激素型PCOS患者，提示高雄激素型PCOS患者可能更易發(fā)生糖脂代謝紊亂，進(jìn)而增加2型糖尿病、代謝綜合征及心血管疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。雄激素通過增加胰島β細(xì)胞對(duì)葡萄糖的敏感性以及降低外周和肝內(nèi)胰島素清除率，從而使循環(huán)中胰島素水平升高。其次，雄激素還可以增加游離脂肪酸的形成，進(jìn)一步抑制肝內(nèi)胰島素清除[1]。本研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，觀察組TG、LDL、apoB、apoB/apoA1 均明顯升高于，HDL、apoA1 均明顯降低；而高雄激素型 PCOS患者 TC、TG、LDL、apoB、apoB/apoA1明顯高于非高雄激素型PCOS患者，HDL、apoA1低于非高雄激素型PCOS患者。PCOS患者胰島素水平升高，可促進(jìn)肝臟分泌極低密度脂蛋白（VLDL）和活性肝內(nèi)皮脂肪酶，加速HDL分解，還能抑制TG脂肪酶的活化（脂質(zhì)動(dòng)員的關(guān)鍵限速酶），導(dǎo)致脂質(zhì)動(dòng)員、TG合成增加[8]。Valkenburg等[9]認(rèn)為發(fā)生高雄激素血癥時(shí)，患者肝脂肪酶（參與HDL顆粒分解代謝的酶）活性明顯增強(qiáng)，從而引起HDL下降，同時(shí)還會(huì)增強(qiáng)兒茶酚胺等激素的作用，使脂肪動(dòng)員、脂肪細(xì)胞分解增加，血游離脂肪酸升高，繼而引起TG、LDL升高。apoB/apoA1被認(rèn)為是反映脂質(zhì)紊亂和、評(píng)估可能發(fā)展為動(dòng)脈粥樣硬化的可靠參數(shù)[10]。Zheng等[11]研究表明雄激素水平與apoB/apoA1呈正相關(guān)，可能與雄激素誘導(dǎo)肝脂肪酶的活性增加進(jìn)而影響脂質(zhì)代謝有關(guān)。除糖脂代謝外，本研究還發(fā)現(xiàn)PCOS患者血清Hcy水平高于對(duì)照組，高雄激素型PCOS患者Hcy水平高于非高雄激素型PCOS患者。高雄激素型PCOS患者血清Hcy水平升高，可能與高雄激素能降低胱硫醚β合成酶活性（Hcy代謝過程中的關(guān)鍵酶），進(jìn)而導(dǎo)致體內(nèi)Hcy蓄積有關(guān)；也可能與高胰島素抑制肝臟產(chǎn)生胱硫醚β合成酶有關(guān)[12]。但也有學(xué)者持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為PCOS患者Hcy升高與胰島素抵抗、高雄激素?zé)o關(guān)。

PCOS患者被認(rèn)為存在代謝異常的高風(fēng)險(xiǎn)，如胰島素抵抗、血脂異常等，同時(shí)還可能合并其他內(nèi)分泌紊亂的風(fēng)險(xiǎn)，如亞臨床甲狀腺功能異常等。Detti等[13]研究表明，PCOS患者中橋本甲狀腺炎發(fā)病率是普通女性的3倍，與本研究結(jié)果相似。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)觀察組TSH水平及自身免疫性甲狀腺疾病（TG-Ab、TPO-Ab陽性）發(fā)生率均明顯高于對(duì)照組，而 TT3、TT4、FT3、FT4比較差異不明顯。TSH是甲狀腺激素缺乏最敏感靈敏的參數(shù)，可能是兩組對(duì)象TSH存在差異但在正常范圍內(nèi)，尚不足以引起 TT3、TT4、FT3、FT4變化。但也有學(xué)者得出不同結(jié)果，Yin 等[14]研究發(fā)現(xiàn) PCOS 患者中 TSH、TT3、TT4水平均明顯升高，但TPO-Ab、TG-Ab比較差異不明顯。一項(xiàng)入組800例PCOS患者的橫斷面研究結(jié)果顯示，PCOS患者血清TSH水平高于正常人群，且與高雄激素表型相關(guān)[2]，這與本研究結(jié)論基本一致。以上研究均證明PCOS與甲狀腺功能存在某種聯(lián)系，但目前關(guān)于PCOS、高雄激素血癥與甲狀腺功能之間的具體關(guān)系尚不明確。有學(xué)者認(rèn)為免疫系統(tǒng)受損可能是自身免疫性甲狀腺疾病與PCOS相互作用的原因之一。本研究顯示高雄激素型PCOS患者TSH水平高于非高雄激素型PCOS患者，但兩者自身免疫性甲狀腺疾病發(fā)生率差異不明顯，表明高雄激素可能與甲狀腺功能減退有關(guān)，但與免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生無關(guān)。一些學(xué)者認(rèn)為甲狀腺功能減退通過增加PRL分泌使得LH脈沖式分泌紊亂、性激素結(jié)合球蛋白合成下降、雌激素外周代謝紊亂，從而導(dǎo)致卵巢雄激素生成增加[15]。亦也有研究認(rèn)為甲狀腺功能異常由胰島素抵抗介導(dǎo)，而雄激素增加又會(huì)加重胰島素抵抗，進(jìn)一步導(dǎo)致甲狀腺功能異常?？梢?，甲狀腺疾病和PCOS是相互關(guān)聯(lián)的[3]，但就發(fā)病機(jī)制、臨床結(jié)果等仍存在爭(zhēng)議。

綜上所述，PCOS患者存在糖脂代謝紊亂、甲狀腺功能減退等；而高雄激素狀態(tài)可能進(jìn)一步加重患者糖脂代謝紊亂、影響甲狀腺功能，但與自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)生無關(guān)，其具體機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。