王華軍 王慧曉 李紀鵬 姚麗娜 付曄 張磊 歐陽禮枝

顱內感染是神經外科術后常見的并發(fā)癥。一旦發(fā)生顱內感染，治療極為困難，可能導致患者神經損傷加重、住院時間延長、住院費用增加甚至危及生命等嚴重后果[1]。因此，盡早確診并給予積極干預是改善預后、減少臨床費用的關鍵。目前臨床上診斷顱內感染主要依據患者臨床表現(xiàn)（發(fā)熱、頭疼、意識改變、腦膜刺激征等）和實驗室檢查結果，但是臨床表現(xiàn)缺少特異性，與無菌性腦膜炎極為相似；而腦脊液常規(guī)檢查、生化檢查等影響因素較多，腦脊液病原學培養(yǎng)耗時且陽性率低，均不利于早期診斷[2]。近年來有研究表明，血清及腦脊液降鈣素原（procalcitonin，PCT）可用于顱內感染的診斷[3-4]；但也有研究認為，該指標受手術創(chuàng)傷、麻醉、血性腦脊液等因素影響，評估價值有限[5-6]。故本研究比較了神經外科術后顱內感染患者抗感染前后腦脊液PCT水平變化，以探討其在顱內感染中的應用價值。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2015年1月至2019年10月在鄞州人民醫(yī)院行開顱手術且術后懷疑顱內感染的75例患者為研究對象，其中確診顱內感染45例（觀察組），無菌性腦膜炎30例（對照組）；兩組患者性別、年齡、急性生理與慢性健康評分（APACHE Ⅱ）、危重患者營養(yǎng)風險評分（NUTRIC）及血清白蛋白、前白蛋白水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表 1。排除標準：（1）合并肺部、尿路、切口等其他部位感染；（2）并發(fā)多臟器功能衰竭、急慢性腎功能衰竭、甲狀腺疾病等；（3）住院時間＜2周。本研究經醫(yī)院倫理委員會審查通過，所有患者或家屬知情同意。

1.2 檢查與處理 對于開顱術后出現(xiàn)不明原因發(fā)熱、頭疼、嘔吐、格拉斯哥昏迷評分降低、腦膜刺激征或繼發(fā)癲癇的患者，若懷疑顱內感染，在取得家屬知情同意后行腰椎穿刺，留取腦脊液標本送實驗室行腦脊液常規(guī)、生化、細菌培養(yǎng)、PCT檢測，在獲取腦脊液標本30 min內采集患者外周靜脈血液樣本進行PCT檢測。同時額外留取2 ml腦脊液-20℃凍存，2 h內轉移至液氮中并送華大基因研究院進行二代基因測序用于病原菌檢查。一旦確診顱內感染，在細菌培養(yǎng)結果未報告之前依靠經驗性使用抗生素，出報告后根據細菌培養(yǎng)及藥敏試驗結果給予敏感的抗生素，在抗感染治療后1、3、5、7、14 d動態(tài)監(jiān)測腦脊液PCT指標。若患者體溫＞38.5℃則予以藥物或物理方法控制體溫，同時對觀察組患者進行反復腰椎穿刺來釋放腦脊液。所有操作按照規(guī)范無菌化原則進行。

1.3 相關標準

1.3.1 顱內感染 同時具備以下前3條或符合第4條即可診斷[7]：（1）有顱內感染的危險因素；（2）有顱內感染的臨床表現(xiàn)；（3）腦脊液檢查發(fā)現(xiàn)炎性改變：WBC＞10×106/L，葡萄糖＜2.25 mmom/L，氯化物＜120 mmom/L，蛋白定量＞0.45 g/L；（4）腦脊液細菌培養(yǎng)陽性或二代基因測序檢出病原菌。

1.3.2 臨床治愈 1～2周內連續(xù)3次檢測以下指標正常：（1）腦脊液細菌培養(yǎng)陰性；（2）腦脊液WBC正常；（3）腦脊液葡萄糖正常；（4）臨床癥狀及體征消失；（5）體溫正常；（6）血WBC、中性粒細胞比例正常。

表1 兩組患者一般資料比較

1.4 觀測指標 檢測并比較兩組患者第一次腰椎穿刺腦脊液及血清PCT水平、腦脊液PCT/血清PCT比值以及腦脊液葡萄糖、蛋白、WBC、氯離子。動態(tài)監(jiān)測顱內感染患者抗感染治療 0、1、3、5、7、14 d 腦脊液 PCT 水平，同時比較治愈與未治愈患者腦脊液PCT動態(tài)變化。

1.5 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 20.0統(tǒng)計軟件。計量資料用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。利用ROC曲線分析腦脊液及血清PCT等指標對神經外科術后顱內感染的診斷效能。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者腦脊液及血清PCT等指標比較 與對照組比較，觀察組患者腦脊液PCT水平、腦脊液PCT/血清PCT比值明顯升高，腦脊液葡萄糖、氯化物水平均明顯降低，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05）；兩組患者血清PCT水平以及腦脊液蛋白、WBC水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表2。

2.2 腦脊液及血清PCT等指標對神經外科術后顱內感染的診斷效能 腦脊液PCT水平、腦脊液PCT/血清PCT比值以及腦脊液葡萄糖、氯離子水平對神經外科術后顱內感染均有診斷價值（均P＜0.05），其中腦脊液PCT/血清PCT比值、腦脊液PCT水平的診斷效能較高，AUC分別為0.91和0.88，見表3和圖1。

2.3 顱內感染患者抗生素治療情況 45例顱內感染患者明確診斷的時間為 2～10（6.9±3.3）d；經抗生素等綜合治療后，臨床治愈36例，未治愈9例。各抗生素方案中，利奈唑胺+美羅培南抗感染治療的效果較好，可作為細菌培養(yǎng)結果前的經驗性抗感染方案，見表4。

2.4 顱內感染臨床治愈與未治愈患者抗感染治療后腦脊液PCT動態(tài)監(jiān)測結果比較 抗感染治療第0、1、3天，臨床治愈與未治愈患者腦脊液PCT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；抗感染治療第5、7、14天，臨床治愈患者腦脊液PCT水平明顯低于未治愈患者，差異均有統(tǒng)計學意義（均P＜0.05），見表5。

表2 兩組患者腦脊液及血清PCT等指標比較

表3 腦脊液及血清PCT等指標對神經外科術后顱內感染的診斷效能

圖1 腦脊液及血清降鈣素原（PCT）等指標診斷神經外科術后顱內感染的ROC曲線

表4 顱內感染臨床治愈與未治愈患者的抗生素方案[例（%）]

2.5 顱內感染患者腦脊液病原菌結果 經細菌學培養(yǎng)及二代基因測序，45例顱內感染患者中檢出病原菌19例，其中革蘭陽性菌8例（占42.1%），包括凝固酶陰性葡萄球菌2例、表皮葡萄球菌3例、金黃色葡萄球菌 2例、屎腸球菌 1例；革蘭陰性菌 11例（占57.9%），包括肺炎克雷伯菌2例、大腸埃希菌2例、鮑曼不動桿菌4樓、銅綠假單胞菌2例、嗜麥芽窄食單胞菌1例。檢出革蘭陽性菌與陰性菌的患者腦脊液PCT水平分別為（0.16±0.07）、（0.17±0.09）μg/L，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

3 討論

顱內感染是神經外科開顱術后常見的并發(fā)癥。由于缺乏特異性臨床表現(xiàn)及實驗室指標，與無菌性腦膜炎難以鑒別，早期診斷往往困難。一旦診斷延誤、治療不及時，可能導致嚴重后果。因此，亟需尋找一個靈敏度、特異度高且簡單易測的指標。由于PCT具有較高的靈敏度和特異度，目前已在膿毒癥診斷、治療及療效判斷中被廣泛應用[7-9]。另有研究在顱內感染患者中觀察到血清及腦脊液PCT水平升高，認為該指標有希望用于顱內感染的鑒別診斷[10-12]。但也有研究認為腦脊液PCT水平升高為非特異性的，腦組織本身并不合成分泌[13-14]。關于腦脊液PCT在顱內感染評估中的應用價值，目前并未取得共識，需要進一步研究證實[15]。

本研究結果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者腦脊液PCT水平明顯高于對照組，與多數(shù)研究結論相似[11-12，16]；提示腦脊液PCT指標可用于顱內感染的診斷。但本研究結果顯示兩組患者血清PCT水平差異無統(tǒng)計學意義，與張洪微等[17]研究結果并不一致；筆者推測可能與顱內感染為局限性而非全身感染有關。將患者同時送檢的腦脊液、血清樣本PCT水平進行比較，發(fā)現(xiàn)觀察組腦脊液/血清PCT比值往往＞1，而對照組腦脊液/血清PCT比值往往＜1，兩組比較差異有統(tǒng)計學意義；這揭示了腦脊液PCT水平升高并非單純因血腦屏障的破壞而來自于血清PCT，而與神經組織炎癥刺激時自身分泌有關。這在Raddant等[18]、Müller等[19]研究發(fā)現(xiàn)在炎癥反應時三叉神經膠質細胞培養(yǎng)液中檢測到PCT及倉鼠腦組織中分離到PCT RNA得到進一步證實。

表5 顱內感染臨床治愈與未治愈患者抗感染治療后腦脊液PCT動態(tài)監(jiān)測結果比較（μg/L）

雖然內毒素被認為是促進PCT合成分泌的一個重要因素，也有學者報道含有內毒素的革蘭陰性菌血流感染患者PCT水平高于革蘭陽性菌血流感染患者[20]。但本研究結果并未發(fā)現(xiàn)革蘭染色陽性與陰性菌感染患者腦脊液PCT水平存在差異，提示當發(fā)生顱內感染時內毒素可能不是刺激腦脊液PCT合成分泌的首要原因。本研究除了發(fā)現(xiàn)腦脊液PCT指標可用于指導顱內感染的診斷外，還發(fā)現(xiàn)PCT水平隨著感染控制逐漸回落，2周內基本恢復至正常水平，而未治愈患者腦脊液PCT仍處于較高水平，提示腦脊液PCT水平與感染嚴重程度相關，其動態(tài)改變可用于指導抗感染治療效果的評估。

綜上所述，早期動態(tài)監(jiān)測腦脊液PCT有助于神經外科術后顱內感染的診斷，并能評估抗感染治療效果。但本研究也存在一定的局限性，如單中心研究、樣本量少、病原學陽性結果少、未比較顱內感染不同病原菌時腦脊液PCT差異等，此外，發(fā)生顱內感染時腦脊液PCT升高的機制也需要進一步研究證實。