張巧 曾健 周金秋 蒙張敏 黃曉麗 甘華田

炎癥性腸病(IBD)是一組病因及發(fā)病機制至今尚未完全清楚的慢性非特異性腸道炎癥性疾病，包括潰瘍性結腸炎(UC)和克羅恩病(CD)。2007年9月中國食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準英夫利昔單抗(IFX)用于治療CD，開啟了中國IBD生物治療的新時代，為中國IBD患者帶來福音。遺憾地是，目前中國生物制劑治療IBD的整體情況尚不清楚。本研究旨在全面收集國內外相關文獻，采用Meta分析方法分析中國IBD生物制劑使用的整體情況、療效、不良反應等，為IBD生物制劑在中國的進一步應用提供依據。

材料與方法

1．文獻檢索與資料收集：檢索中國生物醫(yī)學文獻數據庫(CBM)、中國知網(CNKI)、萬方數據庫(WanFang Data)、維普中文科技期刊數據庫(VIP)、PubMed、Medline、EMBASE、Cochrane圖書館，文獻檢索時間為2007年9月～2019年5月。中文數據庫檢索關鍵詞：炎癥性腸病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、生物制劑、單克隆抗體、TNF-α、類克、英夫利昔單抗、阿達木單抗、賽妥珠單抗、戈利木單抗、那他珠單抗、維多珠單抗、優(yōu)特克單抗，英文數據庫檢索關鍵詞：Inflammatory bowel disease,Crohn’s disease,Ulcerative colitis,Infliximab,Adalimumab,Certolizumab,Golimumab,Natalizumab,Vedolizumab,Ustekinumab,Biological agents,TNF-α,China,Chinese。手工檢索中華醫(yī)學會全國消化系統(tǒng)疾病學術會議等文獻。搜索納入文獻的參考文獻，聯(lián)系作者獲取原始文獻未報告的數據。

2．納入與排除標準

(1)中國IBD生物制劑使用概況分析納入標準：①中國大陸確診IBD患者；②治療方案含生物制劑；③臨床研究。排除標準：①二次研究如綜述、系統(tǒng)評價、Meta分析；②重復、基礎研究；③治療對象非中國大陸IBD患者或治療方案無生物制劑。

(2)生物制劑治療中國IBD療效和不良反應分析納入標準：①研究類型為隨機對照試驗(RCT)；②研究對象為中國大陸IBD患者；③治療方案含生物制劑；④結局指標至少包含以下1項:臨床緩解、黏膜愈合、不良反應。排除標準：①二次研究如綜述、系統(tǒng)評價、Meta分析；②重復、基礎研究；③治療對象非中國大陸IBD患者或治療方案無生物制劑；④納入文獻無病例入選標準或未提及診斷及終點指標判斷依據。

3．數據提取、質量評價：由2名研究者獨立篩選文獻、提取數據、建立數據庫并交叉核對采集的數據，如有異議通過雙方討論或由第三人判斷。按照Cochrane協(xié)作網偏倚風險評價標準[1]，由2名研究者獨立評價文獻質量。

4．統(tǒng)計學處理：應用RevMan 5.3軟件進行統(tǒng)計分析。臨床緩解率(或黏膜愈合率、不良反應率)=臨床緩解人數(或黏膜愈合人數、產生不良反應人數)/生物制劑治療總人數×100%。終點觀察指標為計數資料，采用比值比(OR)和95%可信區(qū)間(CI)表示。采用χ2檢驗評估各研究間異質性，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。若P>0.05且I2<50%，提示各研究間在統(tǒng)計學上顯示同質性，采用固定效應模型分析，否則采用隨機效應模型。以OR為橫坐標，SE(log[OR])為縱坐標繪制漏斗圖，若漏斗圖形狀較對稱，表明該研究無明顯發(fā)表偏倚，否則存在發(fā)表偏倚。

結 果

1．文獻檢索結果：共檢索出相關文獻3 638篇，根據納入排除標準進行文獻篩選，最終納入213篇文獻進行中國IBD生物制劑使用概況分析，23篇文獻進行生物制劑療效和不良反應Meta分析。

2.臨床研究文獻及生物制劑使用人數：自2008年鄭家駒等[2]發(fā)表了第一篇使用生物制劑治療CD的個案報道后，有關文獻報道及使用人數逐年增多，10年間共累計報道9 174例患者使用生物制劑。見圖1。

圖1 中國2008～2018年IBD生物制劑使用概況(A：文獻發(fā)表情況；B：IBD生物制劑使用人數)

3.中國IBD生物制劑使用率：我國UC患病率約為11.6/10萬，CD約1.4/10萬[3-5]。中國國家統(tǒng)計局統(tǒng)計數據顯示，2018年中國總人口為139 538萬人，據此初步估算，中國IBD患病人數約181 399例，由此初步得出中國IBD患者生物制劑使用率約為5.06%(使用人數/患病人數，9 174/181 399)。

4.中國IBD使用生物制劑類型、用法及使用患者 的年齡、性別分布：中國市場2008～2018年應用于IBD治療的生物制劑只有IFX和阿達木單抗(ADA)，其中99.30%的IBD患者使用IFX，僅0.70%患者使用ADA。IFX用于CD治療多于UC(2.36∶1)，男性多于女性(1.70∶1)。使用IFX患者年齡最小為2歲[6]，最大為77歲[7]。IFX最小使用劑量為3.5 mg/kg[8]，最大劑量為5.0 mg/kg，使用方法采用先誘導緩解，后維持緩解的國際推薦方案。

5.IBD生物制劑療效及不良反應：為更加準確地分析我國IBD生物制劑療效及不良反應，我們對納入的23篇RCT文獻進行Meta分析。由于使用ADA的文獻較少且不滿足納入標準，因此生物制劑僅指IFX。共7篇文獻闡明了具體隨機分配方案，23篇均正確采用盲法，數據描述完整、無選擇性報告結果，文獻質量較高。納入文獻的基本特征見表1、2。

表1 IFX單獨治療中國IBD的Meta分析納入文獻基本特征

表2 IFX聯(lián)合免疫抑制劑治療中國IBD的Meta分析納入文獻基本特征

(1)IBD生物制劑單獨使用的療效：14篇文獻共1 090例患者被納入分析。IFX治療組臨床緩解率為60.91%(148/243)、黏膜愈合率為38.10%(88/231)，均明顯高于非IFX治療組[45.68%(111/243)、25.54%(59/231)]，差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.92，95%CI1.32～2.79，P=0.000 6；OR=1.92，95%CI1.26～2.93，P=0.002)。其中IFX治療UC臨床緩解率、黏膜愈合率分別為65.38%(85/130)、32.76%(19/58)。治療CD臨床緩解率、黏膜愈合率分別為58.90%(43/73)、39.88%(69/173)。見圖2、3。

圖2 IFX單獨治療中國IBD臨床緩解率的Meta分析森林圖

(2)IBD生物制劑單獨使用的不良反應率：IFX治療組不良反應發(fā)生率為10.11%(37/366)，明顯低于非IFX治療組的25.83%(93/360)，差異有統(tǒng)計學意義(OR=0.32，95%CI0.21～0.49，P<0.000 01)。其中IFX治療UC、CD的不良反應率分別為10.88%(21/193)、10.78%(11/102)。不良反應主要包括胃腸道反應、過敏反應、肝腎功能異常、咽喉炎、頭痛、肺炎、霉菌感染、白細胞及血小板計數降低等。見圖4。

圖3 IFX單獨治療中國IBD黏膜愈合率的Meta分析森林圖

圖4 IFX單獨治療中國IBD不良反應率的Meta分析森林圖

圖6 IFX聯(lián)合AZA治療中國IBD黏膜愈合率的Meta分析森林圖

(3)IBD生物制劑聯(lián)合使用的療效：9篇RCT文獻共804例患者被納入IFX聯(lián)合AZA治療的Meta分析，均為CD患者，結果顯示，IFX聯(lián)合AZA治療組臨床緩解率為59.58%(171/287)，黏膜愈合率為37.72%(43/114)，明顯高于單藥使用組[44.25%(127/287)、19.30%(22/114)]，差異有統(tǒng)計學意義(OR=1.91，95%CI1.36～2.68，P=0.000 2；OR=2.74，95%CI1.46～5.14，P=0.002)。見圖5、6。

圖5 IFX聯(lián)合AZA治療中國IBD臨床緩解率Meta分析森林圖

(4)IBD生物制劑聯(lián)合使用的不良反應率：IFX聯(lián)合AZA治療組不良反應發(fā)生率為25.00%(74/296)，與對照組的25.68%(76/296)比較差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.96，95%CI0.64～1.43，P=0.84)。見圖7。

圖7 IFX聯(lián)合AZA治療中國IBD不良反應率Meta分析森林圖

6.發(fā)表偏倚評價：IFX單獨治療及聯(lián)合治療中國IBD的臨床緩解率、黏膜愈合率、不良反應率漏斗圖均對稱，提示該研究無偏倚。

討 論

傳統(tǒng)治療IBD的藥物包括氨基水楊酸類、糖皮質激素和免疫抑制劑，但這些藥物往往療效欠佳。隨著對IBD發(fā)病機制的深入研究，IBD治療步入了免疫調節(jié)的生物學時代，針對其發(fā)病機制中各個環(huán)節(jié)的生物制劑(即對機體的免疫功能有調節(jié)作用的各類制劑)不斷出現(xiàn)并應用到臨床治療中，包括抑制腫瘤壞死因子(TNF)制劑，抑制淋巴細胞聚集、遷移和黏附制劑，抑制1型輔助性T細胞(Th1)極化制劑，抑制T細胞活化和增殖制劑等相繼問世，為IBD的治療帶來了新的曙光。本研究發(fā)現(xiàn)，自2008年，我國使用生物制劑治療IBD的相關報道逐年增多，側面反映出生物制劑在中國得到了認可和廣泛應用。此外，本研究粗略計算出中國IBD患者生物制劑使用率約為5.06%，遠遠低于美國IBD患者的使用率14%[32]和歐洲CD患者的使用率33.8%及UC患者的使用率12.9%[33]。其可能的原因包括：(1)中國醫(yī)師由于對生物制劑認識不夠，使用經驗不足，擔心藥物不良反應等原因，大多采用“上階梯”治療，而歐美采用“下階梯”治療較多；(2)生物制劑價格昂貴；(3)中國的IBD患者總體數量較歐美國家少；(4)可選擇的生物制劑品種單一。因此，提高醫(yī)生對生物制劑的認識水平，降低生物制劑價格，批準更多生物制劑種類在中國上市，將有利于生物制劑在中國的推廣應用，進一步提高IBD患者的治療效果及生活質量。

國外大量研究已證實了生物制劑治療IBD的療效。來自歐美國家的研究結果顯示，單獨使用IFX治療IBD臨床緩解率為38.8%～64.0%[34-35,37]，黏膜愈合率為30.0%～60.0%[36-37]。本研究也得到類似結果，發(fā)現(xiàn)我國IBD患者單獨使用IFX的緩解率(60.91%)和黏膜愈合率(38.10%)均明顯高于對照組。我們還發(fā)現(xiàn)，IFX聯(lián)合AZA治療CD的臨床緩解率(59.58%)、黏膜愈合率(37.72%)均高于單藥療效，這一研究結果也與國外學者的報道結果一致[37-38]，提示使用生物制劑治療中國IBD患者療效顯著。Jiang[8]等研究結果提示，我國IBD患者使用小劑量IFX(3.5 mg/kg)與標準推薦劑量(5.0 mg/kg)可取得同樣較好療效，可能與國人的基因特征與歐美人種有差異、對IFX更加敏感、產生的抗IFX抗體更少等有關；中國人種體重較歐美人種更輕等可能也是原因之一。由此我們聯(lián)想到，若對于中國IBD患者可以采用小劑量生物制劑治療，在不影響療效的同時，不僅可以減少費用，還可以減輕藥物不良反應。因此，進一步研究應用小劑量生物制劑的療效和安全性很有必要。

在不良反應方面的Meta分析結果顯示，單獨使用IFX治療IBD的不良反應發(fā)生率為10.11%，明顯低于非IFX治療組(25.83%)；即使IFX聯(lián)合AZA治療的不良反應發(fā)生率有所增高(25.00%)，但與對照組(25.68%)比較差異仍無統(tǒng)計學意義。這些結果與歐美地區(qū)使用IFX治療IBD的不良反應發(fā)生率(9.96%～25.00%)[34,39]相似，提示中國人群使用IFX不良反應較少，可以安全使用。大量文獻已經證實，IFX可以增加感染(尤其是嚴重感染)和腫瘤的發(fā)生率，因此，從理論上講，IFX的不良反應高于其他藥物，而本研究得出的結論反而是低于或相似于其他藥物，可能與本研究未能單一逐個分析不良反應有關。此外，我們納入研究的隨訪時間均較短，不能反映出是否發(fā)生腫瘤的真實情況。實際上，IFX導致的一些常見不良反應，如胃腸道反應、肝腎功能異常等可能的確較少見，但生物制劑在臨床上引起感染的機率仍較高。因此，臨床上在使用生物制劑過程中，應密切注意感染問題，包括一般細菌、真菌、結核及乙型肝炎病毒等感染，做好相應的預防工作[40-41]。

本Meta分析搜集文獻全面，各研究間年齡、性別等基線資料具有可比性，統(tǒng)計學上無異質性(I2<50%)，故采用固定效應模型分析。所有分析漏斗圖均顯示對稱，無發(fā)表偏倚，結果可靠。但仍存在以下局限性：(1)所納入的RCT研究樣本量較小，僅部分文獻報道具體隨機分配方法，因此可能存在選擇、測量、實施偏倚等；(2)各研究對象疾病嚴重程度、生物制劑使用療程及隨訪時間等差異也可能導致偏倚；(3)生物制劑聯(lián)合治療IBD的Meta分析中，所納入疾病均為CD，故本研究未能分析IFX聯(lián)合治療UC的療效及不良反應。這可能與UC對氨基水楊酸類、糖皮質激素和免疫抑制劑及單用生物制劑治療反應較好，因而很少需要聯(lián)合治療UC有關。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，中國IBD患者使用生物制劑治療不僅療效明顯，而且不良反應較小，安全有效。盡管使用生物制劑治療IBD的患者在逐年增多，但總體使用率不高。因此，提高中國醫(yī)生對生物制劑的認識水平，降低生物制劑價格，將有利于生物制劑在中國的推廣應用。將來有必要進行更多大樣本、多中心、長期隨訪的RCT研究進一步驗證我國使用生物制劑治療IBD的療效及不良反應。