周軍 沈少艷 李征 趙成鵬 米登海

患者，女，63歲，因“左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大3個(gè)月，左側(cè)乳房腫塊1周”于2018年7月入院?；颊哂?018年4月無意發(fā)現(xiàn)左頸部淋巴結(jié)腫大，約雞蛋大小，活動(dòng)度欠佳，部分融合，無壓痛、發(fā)熱、頭痛、頭暈等癥狀，中藥、抗生素治療后無明顯效果。2018年6月患者發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳房外上腫塊，大小約5.0 cm×5.0 cm×2.0 cm，質(zhì)硬，無壓痛，無橘皮樣變和乳房疼痛，乳頭無溢液，遂行乳腺超聲檢查結(jié)果示左側(cè)乳腺多發(fā)占位性病變?建議手術(shù)，取病理組織活檢。既往史：子宮內(nèi)膜息肉、膽囊炎伴結(jié)石手術(shù)史，2型糖尿病5年余，血糖控制可，空腹血糖約7 mmol/L。否認(rèn)肝炎、結(jié)核等傳染病史，無過敏史。家族史：父親因“縱隔腫瘤”去世，母親因“婦科腫瘤”去世。體格檢查：T 36.2 ℃，P 76次/分，R 18次/分，Bp 122/69 mmHg，左側(cè)頸部淋巴結(jié)腫大,大小約4.0 cm×3.0 cm×1.5 cm，活動(dòng)度欠佳，部分融合，無壓痛；右側(cè)乳房正常，左側(cè)乳房外上可觸及一腫塊，大小約5.0 cm×5.0 cm×2.0 cm，質(zhì)硬，無壓痛，伴乳房皮膚部分凹陷，乳頭牽拉偏移。心、肺、腹體格檢查未及明顯異常。初步診斷：乳房惡性腫瘤？入院后完善血常規(guī)、肝腎功能檢查未見明顯異常；胸部 CT檢查結(jié)果示左側(cè)乳腺區(qū)及左側(cè)腋窩、胸骨旁多發(fā)腫塊及結(jié)節(jié)，符合乳腺癌合并同側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(圖1A)。腹部CT、頭顱核磁共振、骨掃描檢查結(jié)果未見明顯轉(zhuǎn)移病灶。骨髓穿刺檢查結(jié)果提示未見受侵。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢病理結(jié)果：1.(左側(cè)頸部淋巴結(jié)、腋窩淋巴結(jié)、乳腺穿刺組織)惡性淋巴瘤(彌漫性大B細(xì)胞型)；2.(左側(cè)乳腺)鱗狀細(xì)胞癌，請(qǐng)排除皮膚來源(圖2A、2B)。免疫組化檢查結(jié)果：1.(左頸淋巴結(jié))增殖指數(shù)(Ki-67)80%，雌激素受體(ER)(-)，孕激素受體(PR)(-)，人表皮生長(zhǎng)因子受體-2 (HER-2)(-)；2.(左腋窩淋巴結(jié))簇分化抗原(CD)45(+)，mum-1(+)，PAX-5(+)；3.(左側(cè)乳腺腫物)高分子角蛋白(CKH)(+++)，Ki-67(80%)，S-100(-)，抑癌基因p53<1%。不規(guī)則鱗狀上皮細(xì)胞團(tuán)免疫組化檢查結(jié)果：CKH(+++)，Ki-67(>60%)；外院(某三甲醫(yī)院)病理檢查結(jié)果會(huì)診意見：1.(左側(cè)頸部淋巴結(jié)、腋窩淋巴結(jié)、乳腺穿刺組織)考慮彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤，生發(fā)中心(GCB)型，結(jié)合病史，多考慮乳腺起源合并左側(cè)腋窩及頸部淋巴結(jié)累及。2.(左側(cè)乳腺穿刺組織)高分化鱗狀細(xì)胞癌，與乳腺淋巴瘤碰撞(碰撞瘤)。排除皮膚及其他鱗狀細(xì)胞來源組織，依據(jù)臨床及病理結(jié)果最終診斷為：1.非霍奇金淋巴瘤(乳腺來源，原發(fā)性彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤Ⅱ期 A組)；2.乳腺惡性腫瘤(左側(cè) 鱗狀細(xì)胞癌)。給予患者3周期R-CHOP(利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、吡柔比星、長(zhǎng)春新堿、潑尼松)方案化療后患者乳腺腫物、頸部及腋窩腫大淋巴結(jié)明顯縮小，觸診不明顯?；颊哂?018年10月行左側(cè)乳房病損切除術(shù)，切下約5.0 cm×4.0 cm大小的腺體組織，其中可見一個(gè)約0.5 cm×0.5 cm大小腫塊，術(shù)中冰凍病理切片檢查結(jié)果示：呈乳腺增生性病變，局部炎性背景中可見少許單個(gè)不典型細(xì)胞，符合化療后病理改變。術(shù)后病理檢查結(jié)果：符合化療后病理改變，未找到明確腫瘤成分，呈乳腺增生病改變(圖2C、2D)。術(shù)后給予患者2周期R-CHOP方案化療，患者乳腺腫物、頸部及腋窩腫大淋巴結(jié)完全消退，無明顯觸及。因患者出現(xiàn)重度骨髓抑制，體質(zhì)差，未能堅(jiān)持第6周期化療及放療，其后每3個(gè)月給予利妥昔單抗并復(fù)查。2019年2月及5月復(fù)查胸部CT療效評(píng)價(jià)均為穩(wěn)定(圖1B、1C)?，F(xiàn)患者處于第5周期化療后4個(gè)月，于我院門診復(fù)查2次結(jié)果均提示病情穩(wěn)定，隨訪至今，未見復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。

圖1 患者胸部CT檢查結(jié)果(A:2018年7月4日；B：2019年2月21日；C：2019年5月30日)

圖2 患者病理檢查結(jié)果[A、B:2018年7月4日；C、D：2018年10月10日；蘇木素-伊紅(HE)染色，×100]

討 論

原發(fā)性乳腺非霍奇金淋巴瘤(PBNHL)伴乳腺鱗狀細(xì)胞癌在臨床上十分罕見，且多為術(shù)后診斷，本例患者行乳腺腫塊、腫大淋巴結(jié)穿刺后方才術(shù)前確診。其主要鑒別診斷為乳腺癌、乳腺纖維瘤、乳腺結(jié)核。本患者病理分型為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤且CD20(+)，利妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療方案效果極佳，術(shù)后病理亦未找到明確腫瘤成分，復(fù)查2次均提示病情穩(wěn)定。

PBNHL約占非霍奇金淋巴瘤的0.7%,占所有結(jié)外淋巴瘤的1.7%～2.2%[1-2],占乳腺惡性腫瘤的0.04%～0.5%[3]。發(fā)病年齡一般在18～52歲，平均44歲，容易誤診為乳腺癌而行單純手術(shù)切除或根治術(shù)，因此該病經(jīng)常經(jīng)歷手術(shù)創(chuàng)傷而導(dǎo)致延誤病情及治療時(shí)機(jī)。Wiseman等[4]于1972年提出了原發(fā)性乳腺淋巴瘤(PBL)的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)有足夠的病理組織用于診斷，且病理結(jié)果證實(shí)為惡性淋巴瘤；(2)無其他部位相似組織類型的淋巴瘤病史；(3)乳腺為首發(fā)或最主要的侵犯部位，同時(shí)或隨后有同側(cè)腋下淋巴結(jié)侵犯；(4)無同時(shí)存在廣泛播散的淋巴組織增生性疾??；(5)胸部X線片、腹部超聲檢查及骨髓穿刺結(jié)果均正常(無縱隔、肝脾及腹腔淋巴結(jié)腫大)。由于PBL發(fā)病率極低，相關(guān)研究較少，目前其治療方法并無明確標(biāo)準(zhǔn)，主要以全身化療及放療為主，其對(duì)放化療高度敏感，涉及乳腺的淋巴瘤治療方式應(yīng)與具有同階段和組織學(xué)分類的淋巴瘤相同，應(yīng)避免乳腺切除及其他廣泛的切除手術(shù)。目前主流化療方案以CHOP(CD20陽性者為R-CHOP)為主，療程6～8個(gè)周期[5]。吳小紅等[6]認(rèn)為，局部放療且足劑量(45～50 Gy)能明顯降低同側(cè)乳腺復(fù)發(fā)。有文獻(xiàn)報(bào)道PBL較乳腺癌預(yù)后差[7]。朱元喜等[8]對(duì)20例PBL患者隨訪分析發(fā)現(xiàn)，其1、3、5年總生存率分別為68.75%、31.25%、12.5%。結(jié)合本例患者特點(diǎn)，今后臨床工作中應(yīng)加強(qiáng)術(shù)前診斷。若患者單純?yōu)槿橄俜腔羝娼鹆馨土龆桥鲎擦觯杀苊獠槐匾氖中g(shù)干預(yù)，早期開始相關(guān)方案化療可以提高其生存率。

乳腺鱗狀細(xì)胞癌是一種臨床上罕見的乳腺癌類型，可歸類為乳腺特殊癌，目前其組織來源仍不清楚，Hastelon等[9]認(rèn)為鱗狀細(xì)胞癌為乳腺導(dǎo)管內(nèi)襯上皮經(jīng)中重度不典型鱗狀上皮化生所致。病理診斷為其診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。于泳等[10]指出免疫組化中CKH(+)提示鱗狀細(xì)胞癌，低分子角蛋白(+)提示腺癌，兩者均陽性提示腺鱗癌 。本例患者為高分化鱗狀細(xì)胞巢團(tuán)[CKH(+++)],且已排除乳腺外鱗狀細(xì)胞癌可能，為惡性淋巴瘤與鱗狀細(xì)胞癌的碰撞瘤。針對(duì)乳腺鱗狀細(xì)胞癌目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，高彥等[11]認(rèn)為乳腺鱗狀細(xì)胞癌預(yù)后良好,治療后半數(shù)患者可獲得5年生存,但大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其非常具有侵襲性，預(yù)后不良。Hennessy等[12]提出乳腺鱗狀細(xì)胞癌對(duì)紫杉醇和蒽環(huán)類化療不敏感。但與上述結(jié)論相反，Alan等[13]應(yīng)用紫杉醇和蒽環(huán)類化療獲得了完全緩解。放療對(duì)鱗狀細(xì)胞癌通常較為敏感，乳腺鱗狀細(xì)胞癌的放射敏感性目前尚未確定。鱗狀細(xì)胞癌通常是激素受體陰性，可行試驗(yàn)性內(nèi)分泌治療，但療效尚未明確。Tsung等[14]報(bào)道了乳腺鱗狀細(xì)胞癌經(jīng)常過度表達(dá)表皮生長(zhǎng)因子受體，以表皮生長(zhǎng)因子受體拮抗劑和鉑類為基礎(chǔ)的方案可能很有治療前景，尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

綜上所述，PBNHL、乳腺鱗狀細(xì)胞癌均較少見，由于缺乏特異性，無特殊臨床表現(xiàn)，需靠組織學(xué)檢查進(jìn)行確診。目前對(duì)此兩種少見惡性腫瘤還未有前瞻性研究，無法對(duì)其治療方案及預(yù)后評(píng)價(jià)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)估。所以應(yīng)收集更多的病例資料作進(jìn)一步的深入研究，以期對(duì)其生物學(xué)行為和相關(guān)治療能夠形成共識(shí)，達(dá)成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。