梁梅 李鳳琴 曾志鵬 李詠 謝敏

患者，男，52歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰、喘息3年，間斷痰中帶血半年，加重1個月”于2018年10月26日入住華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科?；颊哂?015年8月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、喘息，于當?shù)蒯t(yī)院診斷為哮喘，給予對癥治療后癥狀緩解，出院后長期規(guī)律吸入布地奈德福莫特羅和噻托溴銨，并間斷口服孟魯司特鈉、多索茶堿片控制病情，但上述癥狀仍反復(fù)發(fā)作，且發(fā)作頻率增加，急性加重時外院多次查嗜酸性粒細胞(EOS)計數(shù)升高(家屬代訴，未見報告)。近半年來，患者因急性加重于院外平均每個月需加服1～2個周期的甲潑尼龍片，期間患者間斷出現(xiàn)痰中帶血，半年來體重下降約5 kg。2018年5月患者因急性加重于當?shù)蒯t(yī)院診治，血常規(guī)提示EOS計數(shù)0.89×109/L(0.05～0.50×109/L，括號內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，EOS 百分比11.64%( 0.50%～5.00%)。胸部CT檢查提示慢性支氣管炎、肺氣腫并雙肺少許感染。電子支氣管鏡檢查提示：支氣管化膿性炎癥改變。當?shù)蒯t(yī)院給予糖皮質(zhì)激素抗炎、抗感染、舒張支氣管等治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。于2018年9月25日患者癥狀再次加重，喘息、氣促明顯，痰量增加，痰粘稠偏黃，痰中帶鮮血，自服甲潑尼龍片、孟魯司特鈉片及吸入布地奈德福莫特羅、噻托溴銨等效果欠佳，于2018年10月19日出現(xiàn)發(fā)熱，入住當?shù)蒯t(yī)院，測體溫最高達39.3 ℃，不伴寒顫，入院后立即查血常規(guī)提示EOS計數(shù)3.32×109/L，EOS百分比35.71%。血氣分析：PaO256.3 mmHg(80.0～100.0 mmHg)，PaCO231.9 mmHg(35.0～45.0 mmHg)。痰涂片：抗酸染色(-)，偶見革蘭陽性菌,未見真菌孢子。痰培養(yǎng)：酵母樣真菌生長。革蘭陰性桿菌脂多糖104.6 pg/L，1-3-β-D葡聚糖正常。胸部CT檢查見雙肺彌漫性結(jié)節(jié)狀、小斑片狀密度增高影，沿支氣管分布，提示雙肺感染性病變(真菌？)，見圖1A。入院后給予頭孢噻利、莫西沙星、伏立康唑、糖皮質(zhì)激素治療，于2018年10月21日出現(xiàn)呼吸困難加重，心率增快，血壓下降，并出現(xiàn)一過性皮疹，入住呼吸重癥監(jiān)護室(RICU)，給予無創(chuàng)呼吸機輔助通氣，并給予糖皮質(zhì)激素治療后癥狀稍緩解，2018年10月23日復(fù)查血常規(guī)：EOS計數(shù)7.13×109/L，EOS百分比43.2%。 腎功能：尿素氮8.01 mmol/L(3.20～7.10 mmol/L),血肌酐187 μmol/L(53～106 μmol/L)。超敏C反應(yīng)蛋白48.66 mg/L(<10 mg/L)。2018年10月25日復(fù)查胸部CT提示雙肺結(jié)節(jié)、斑片及滲出影較2018年10月19日明顯增多(圖1B)，改用美羅培南、利奈唑胺抗感染及丙種球蛋白治療，2018年10月26日查降鈣素原(PCT)正常，嗜肺軍團菌、肺炎支原體、肺炎衣原體、腺病毒、呼吸道合胞病毒、甲型流感病毒、乙型流感病毒、副流感病毒、Q熱立克次體IgM均陰性?；颊哂?018年10月26日清晨出現(xiàn)言語含混不清、書寫障礙，當?shù)蒯t(yī)院立即完善頭部CT檢查，提示少許缺血灶。為求進一步診治，于2018年10月26日下午轉(zhuǎn)入華中科技大學同濟醫(yī)學院附屬同濟醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科。入院后體格檢查：神志清楚，呼吸稍急促，說話含混不清，書寫障礙，無明顯鼻塞、流涕，雙中下肺可聞及細濕啰音，未聞及哮鳴音，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及明顯病理性雜音，腹部體格檢查未見異常，四肢肌力及肌張力基本正常。入院時血氣分析：PaO266 mmHg，PaCO238.5 mmHg，動脈血氧飽和度(SaO2)94%(雙腔鼻導管吸氧3 L/min時,不吸氧時正常參考值范圍95%～98%)。血常規(guī)：EOS計數(shù)0.06×109/L，EOS百分比0.7%。氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)1 249 pg/ml(<200 pg/ml),高敏心肌肌鈣蛋白I 448.9 pg/ml(<35.0 pg/ml)，D-二聚體20.09 μg/ml(<0.50 μg/ml)，紅細胞沉降率23 mm/h(<15 mm/h),超敏C反應(yīng)蛋白22.6 mg/L,肝腎功能、電解質(zhì)、尿常規(guī)及大便常規(guī)均正常。血總IgE 1 383.00 IU/ml，煙曲霉菌 0.27 KUA/L，抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)核周型、ANCA胞漿型、抗蛋白酶3抗體、抗髓過氧化物酶、抗核抗體和抗核抗體譜均陰性，IgG稍偏高(16.4 g/L)，IgM、IgA正常，補體C3、C4正常。血吸蟲、肺吸蟲、肝吸蟲、囊蟲、囊毛蟲、裂頭蚴、包蟲均陰性。常規(guī)心電圖檢查提示：竇性心律，左心房負荷過重，不完全性右束支傳導阻滯。心臟、腹部、腎臟超聲檢查結(jié)果均正常。骨髓細胞學檢查示：骨髓增生活躍，EOS增多，其百分比為18.50% (1.21%～4.75%)。骨髓活檢結(jié)果正常。白血病基因定性檢測[43種融合基因篩查，采用實時聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)熒光探針法]均為陰性。頭顱MRI檢查示:雙側(cè)枕葉、右側(cè)顳枕交界處、雙側(cè)額葉、右側(cè)頂葉、右側(cè)小腦多發(fā)點狀、片狀異常信號影，考慮急性/亞急性腦梗死，雙側(cè)額葉及左側(cè)頂葉點狀腔隙性梗塞灶；雙側(cè)上頜竇炎。頭顱磁共振彌散加權(quán)成像(DWI)檢查示：雙側(cè)額葉及枕葉、右側(cè)頂葉、右側(cè)顳枕葉交界處及右側(cè)小腦半球急性/亞急性期腦梗死(圖2)。四肢血管超聲及頭頸部CTA均未發(fā)現(xiàn)血栓。因患者病情重故未行支氣管鏡檢查，未取肺組織活檢。初步診斷：1.嗜酸性肉芽腫性多血管炎(EGPA，全身型，累及肺部、腦、鼻竇、腎臟、心臟、皮膚)；Ⅰ型呼吸衰竭；腎功能不全；2.雙肺感染。入院后繼續(xù)給予丙種球蛋白10 g/d靜脈滴注，總療程5天，甲強龍(40 mg每日1次)靜脈滴注抗炎，頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(3 g每8 h 1次)、莫西沙星(0.4 g每日1次)、伏立康唑(0.2 g每12小時1次)靜脈滴注抗感染治療，治療后患者說話逐漸清晰，寫字逐漸整齊，咳嗽、咳痰、咯血明顯好轉(zhuǎn)。于2018年11月2日復(fù)查胸部CT提示：雙肺病灶較2018年10月25日明顯吸收(圖1C)，擬感染控制后，進一步給予免疫抑制劑治療，但患者及家屬強烈要求回當?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)診治，于2019年11月9日辦理出院。出院2個月后電話隨訪1次，患者家屬訴患者于當?shù)蒯t(yī)院治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院，但于當?shù)蒯t(yī)院住院期間未使用免疫抑制劑治療。

圖1 患者胸部CT檢查結(jié)果(A:2018年10月19日;B:2018年10月25日;C：2018年11月2日)

圖2 患者2018年10月30日頭顱DWI檢查提示多發(fā)腦梗死(A:雙側(cè)額葉、右側(cè)頂葉受累;B:顳葉受累)

討 論

EGPA最早于1951年由Churg和Strauss發(fā)現(xiàn)并報道,故曾稱為Churg-Strauss綜合征或變應(yīng)性肉芽腫性血管炎[1]，是一種少見的系統(tǒng)性壞死性小血管炎，與其他的小血管病變不同的是，EGPA以嚴重的哮喘及血和組織中EOS浸潤為特征。EGPA屬于抗中性粒細胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)性系統(tǒng)性血管炎，雖然文獻報道只有不到50%的EGPA患者ANCA檢測陽性[2-3]。EGPA發(fā)病原因不明，目前認為遺傳、環(huán)境因素均起重要作用，EOS浸潤及ANCA誘導的血管內(nèi)皮損傷為其主要發(fā)病機制。EGPA常為多器官受累，包括肺、心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、腎臟、皮膚等，其組織和臟器損害的主要發(fā)病機制如下：(1)自身抗體介導損傷；(2)部分炎癥介質(zhì)導致的特異性及非特異性器官損害；(3)與抗磷脂抗體有關(guān)的高凝狀態(tài)及血栓形成[4]。

目前，EGPA的診斷仍采用1990年美國風濕病學會的標準[5]：(1)哮喘樣癥狀(或喘息發(fā)作)；(2)外周血EOS百分比≥10%或絕對計數(shù)≥1.5×109/L;(3)單發(fā)或多發(fā)性單神經(jīng)或多神經(jīng)病變;(4)游走性或一過性肺浸潤;(5)鼻竇病變;(6)病理檢查提示血管炎伴血管外EOS浸潤。凡具備上述4項及4項以上，排除其他血管炎和肉芽腫性疾病即可診斷EGPA。該診斷標準的靈敏度為85.0%，特異度達99.7%。EGPA最早且最容易侵犯呼吸道和肺臟，絕大多數(shù)患者以喘息樣發(fā)作為首發(fā)癥狀，極易誤診為難治性哮喘。該患者有哮喘樣癥狀和咯血，胸部CT檢查提示肺部浸潤，頭顱MRI檢查提示有鼻竇病變和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累，外周血EOS百分比>10%，且不排除皮膚受損(出現(xiàn)一過性皮疹)、腎臟受損(出現(xiàn)血肌酐、血尿素氮升高)、心肌受損(高敏心肌肌鈣蛋白I 異常升高)可能。按照上述標準，該患者符合EGPA診斷，且使用糖皮質(zhì)激素和丙種球蛋白等綜合治療后患者所有癥狀均逐漸好轉(zhuǎn)。

約70% EGPA患者出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累，主要表現(xiàn)為周圍神經(jīng)病變，可有多發(fā)性單神經(jīng)炎或?qū)ΨQ性感覺運動神經(jīng)末梢病變等，較少累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)[6]。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累主要有以下4種不同表現(xiàn)形式[7]：(1)缺血性病變；(2)顱內(nèi)出血或蛛網(wǎng)膜下腔出血；(3)腦神經(jīng)麻痹；(4)視力喪失。周佳鑫等[8]的研究結(jié)果顯示，在73例EGPA患者中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累比例為11%，其中4例腦梗死或腦缺血，2例腦出血，1例蛛網(wǎng)膜下腔出血，1例頸髓受累，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累患者的腦梗死或腦缺血影像學主要表現(xiàn)為多發(fā)、小缺血或梗死灶，分布部位多樣，而本例患者頭顱MRI檢查提示大腦、小腦多發(fā)急性/亞急性腦梗死，與上述表現(xiàn)相符合。上述研究中中樞神經(jīng)受累的比例差異較大，考慮與樣本量少、選取患者存在偏倚有關(guān)。EGPA合并腦出血的患者與合并腦梗死的患者在臨床表現(xiàn)上稍有不同，相對而言，腦梗死患者年齡偏大，心臟更易受累，與之相反，腦出血患者更易發(fā)生周圍神經(jīng)炎和腎臟損害，ANCA陽性率更高，EOS計數(shù)更高[7]。該患者ANCA陰性，暫未發(fā)現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，故較符合上述規(guī)律，具體病因和發(fā)病機制需要進一步探討。

EGPA需要與特發(fā)性高嗜酸性粒細胞綜合征(IHES)相鑒別，二者有許多相似之處，包括均為系統(tǒng)性疾病，均有組織器官EOS浸潤和外周血EOS計數(shù)升高，但IHES缺乏哮喘樣癥狀和中小血管炎并發(fā)癥，且骨髓中EOS計數(shù)占有核細胞計數(shù)的百分比為20.0%以上，較EGPA比例更高，終末臟器組織學檢查有EOS浸潤或有EOS脫顆粒[9]。本例患者骨髓EOS百分比為18.5%，未達到20.0%，且相關(guān)基因檢測為陰性，故不考慮IHES。

EGPA的預(yù)后取決于能否在疾病早期及時診斷和治療。早期診斷和治療可改善患者預(yù)后，提高其生存時間和生活質(zhì)量。據(jù)統(tǒng)計，EGPA的5年生存率為68%～100%，10年生存率約為79.4%[10]，而心臟嚴重受累和中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累是EGPA患者死亡的主要原因之一[5]。本例患者多系統(tǒng)受累，需要積極治療，否則預(yù)后欠佳。但因患者拒絕繼續(xù)住院治療，故后期失訪。