李曉晨 劉先勝

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是一種常見的慢性呼吸系統(tǒng)疾病，在我國40歲以上人群中的患病率高達14%。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)是COPD患者死亡的重要原因，對患者的疾病進程、活動耐力、生活質量及社會經濟負擔均產生嚴重負面影響。急性肺血栓栓塞癥(PTE)是常見的三大致死性心血管疾病之一[1]。COPD患者處于高凝狀態(tài)、因慢性缺氧致血管內皮損傷且合并細小動脈原位血栓，是PTE的獨立危險因素。AECOPD患者PTE的發(fā)病率和病死率顯著增高。我們通過分析12例AECOPD合并PTE患者的臨床資料，旨在探討其臨床特征和診治策略。

對象與方法

1.對象：2015年1月～2018年8月于我科住院且確診為AECOPD合并PTE的患者12例。根據2018年《中國肺血栓栓塞癥診治與預防指南》，PTE的診斷標準如下：在臨床表現(xiàn)和初步檢查提示PTE的情況下，完善以下4項PTE確診檢查，其中1項陽性即可明確診斷：CT肺動脈造影(CTPA)、核素肺通氣/灌注顯像、磁共振肺動脈造影、肺動脈造影。AECOPD的診斷標準參照2017年《慢性阻塞性肺疾病急性加重診治中國專家共識》：既往確診COPD患者，主要癥狀[基線呼吸困難、咳嗽和(或)咳痰情況]的突然變化超過日常變異范圍。

2.方法：收集所有患者的性別、年齡、實驗室檢查結果及治療方案等資料。

結 果

1.12例患者的病史、癥狀及體格檢查結果：12例患者中4例患者入院前1個月內曾應用全身糖皮質激素，8例用藥史不詳。11例患者以咳嗽、咳痰和氣促為主要臨床表現(xiàn)，2例患者表現(xiàn)為胸痛。體格檢查以肺部濕啰音為主(6例)，2例患者伴雙下肢水腫，1例患者為單側下肢水腫，且左右下肢周徑差>3 cm。7例(58.3%)患者伴隨合并癥，其中以深靜脈血栓形成(DVT)和高血壓為主。12例患者的Wells評分為4.5(3.4,6.8)分，簡化Wells評分為2.0(1.3,2.8)分，Wells評分>4分及簡化Wells評分≥2分的患者均為9例(75%)。

2.12例患者的臨床資料：12例患者中，男11例，女1例，平均年齡(64.1±10.5)歲。單核細胞計數與大血小板計數比值(MLPR)>1.654%的患者10例(83.3%)。11例患者完善D-二聚體檢查，其中9例患者D-二聚體>0.5 μg/ml，8例患者D-二聚體>1.0 μg/ml。12例患者的高敏C反應蛋白(hs-CRP)為(78.62±59.77)mg/L；降鈣素原(PCT)為(0.16±0.06)ng/ml；紅細胞沉降率為(34.64±22.15)mm/h。心電圖檢查結果提示右心室功能不全(3例，25.0%)、心臟超聲檢查結果提示右心室功能不全(3例，25.0%)和肺動脈/升主動脈直徑>1(3例，25.0%)的患者比例均不高。12例患者均完善CTPA檢查確診PTE，栓塞部位以左下肺動脈為主(75.0%)，累積雙肺的PTE為6例(50.0%)，二級及以上肺動脈栓塞患者7例(58.3%)。11例患者進行求因相關檢查，包括原發(fā)(抗凝血酶、纖溶酶原缺乏、凝血酶原基因變異蛋白C、蛋白S、抗心磷脂抗體綜合征)及繼發(fā)病因(腫瘤、風濕結締組織疾病等)，其中完成腫瘤標志物檢查者11例，完成風濕全套(包含抗核抗體、抗Ro-52抗體、抗雙鏈DNA抗體、抗nRNP抗體、抗Sm抗體、抗SS-A抗體、抗SS-B抗體、抗Scl-70抗體、抗Jo-1抗體、抗著絲點B蛋白抗體、抗組蛋白抗體、抗核小體抗體、抗核糖體P蛋白抗體)及抗中性粒細胞胞漿抗體檢查者3例，完成抗磷脂抗體綜合征相關檢查者2例，完成抗凝蛋白檢查者1例，結果均為陰性。見表1。

表1 12例患者的臨床資料

3.治療方案：12例患者均進行了抗凝治療，采用皮下注射依諾肝素40 mg每12 h 1次，3～11天后改為華法林/新型抗凝藥物(達比加群酯、利伐沙班)，華法林劑量根據國際標準化比值(INR)調整。12例患者住院期間均未出現(xiàn)出血事件及PLT計數下降等不良反應。

討 論

肺栓塞是外源性栓子堵塞肺動脈引起肺循環(huán)障礙的臨床綜合征，其中PTE是最常見的類型。美國每年約5～20萬人死于PTE，占全部疾病死亡原因的第3位。AECOPD患者PTE的發(fā)病率和病死率明顯增高。誘因不明的AECOPD患者更易發(fā)生PTE[2]。一項納入880例患者的Meta分析結果顯示，誘因不明的AECOPD患者中PTE發(fā)病率為16.1%[3]，住院患者罹患PTE的比例高達29.1%[4]。同時，PTE合并COPD患者的預后更差，30天全因死亡率明顯增加[5]。

我科近3年診斷AECOPD患者1 066例，疑診合并PTE患者135例，18例完善CTPA檢查，16例確診PTE，其中2例患者存在其他病因(分別為蛋白S缺乏癥和骨折，未納入病例分析)，14例考慮AECOPD相關PTE(2例為治療后復診者，未納入病例分析)，僅2例CTPA提示無PTE。我科AECOPD合并PTE的診斷率明顯低于既往文獻報道[3]，與CTPA等確診檢查的完成率較低相關。

由于COPD和PTE的主要臨床癥狀存在重疊，且臨床標志物特異性低，AECOPD患者診斷PTE面臨巨大挑戰(zhàn)。目前PTE的診斷主要基于疑診、確診、求因、危險分層的策略。2018年《中國肺血栓栓塞癥診治與預防指南》推薦基于臨床經驗或應用臨床可能性評分(簡化Wells評分和修訂版Geneva評分)對急性PTE患者進行疑診。對于誘因不明的AECOPD患者，出現(xiàn)胸悶、急性右心衰、雙下肢不對稱性水腫、與COPD嚴重程度不匹配的呼吸困難[2-3]及存在肥胖、使用全身糖皮質激素[6]等高危因素時，應考慮PTE可能。尤其是在積極平喘、抗炎、抗感染等治療過程中，患者出現(xiàn)難以糾正的缺氧時，應積極排查PTE。既往研究結果顯示，Wells評分和簡化Wells評分診斷PTE的有效率及失敗率相當[7]，與本研究結果一致。

臨床疑診患者推薦采用臨床評估聯(lián)合D-二聚體檢測進一步篩查。在COPD患者中，臨床評估低度可能(Wells評分≤4分)結合D-二聚體陰性可基本排除PTE[8]。采用年齡校正截斷值(50歲以上患者為年齡×0.05 μg/ml)較固定截斷值(0.5 μg/ml)的特異性更高，而漏診風險未增加[9]。值得注意的是，COPD穩(wěn)定期患者D-二聚體水平明顯高于健康對照者，而明顯低于AECOPD患者(P<0.001)。國內的統(tǒng)計學資料顯示，AECOPD住院患者的D-二聚體>1.245 μg/ml、肺動脈與升主動脈直徑比值>0.903或肺動脈直徑>33.845 mm時，需行CTPA檢查排查PTE[10]。國外研究認為AECOPD患者D-二聚體的截斷值應調整至0.95 μg/ml，診斷PTE的受試者工作特征曲線下面積(AUC)為0.752±0.040(95%CI0.672～0.831)，敏感度為70%，特異度為71%[11]。本研究中2例患者D-二聚體陰性，遺憾的是，這2例患者未進行復測，不能排除血標本及檢測過程異常，且并未進一步排除獲得性/先天性的纖溶缺陷可能。

此外，血嗜酸性粒細胞陽性蛋白被認為可鑒別AECOPD是否合并PTE[12]。血常規(guī)中MLPR>1.654%診斷AECOPD合并PTE具有較好的敏感性(100.0%，95%CI79.6%～100.0%)及特異性(85.7%，95%CI75.9%～92.6%)[13]，與本研究中12例AECOPD合并PTE患者的陽性率相符(83.3%)。

臨床評估高度懷疑PTE或D-二聚體陽性患者建議行確診檢查(CTPA、核素肺通氣/灌注顯像、磁共振肺動脈造影、肺動脈造影)。CTPA因具有較高的敏感性和特異性，且無創(chuàng)、便捷，是目前確診PTE的首選方法。值得注意的是，不同研究中PTE在AECOPD患者中的發(fā)病率相差近10倍(3.3%～29.1%)[4,14]，這可能與各項研究中AECOPD患者的CTPA檢查率相關。然而，有資料顯示COPD患者中CTPA檢查陰性患者比例(14.9%，26/175)明顯高于陽性患者比例(5.4%,4/74)，即COPD與CTPA診斷的PTE呈負相關[15]。因此，有些專家認為在尚無高質量的循證學證據前，不應擴大CTPA在AECOPD患者中的應用。2017年發(fā)表在《Lancet》上的一項前瞻性多中心隊列研究結果顯示，采用YEARS法(YEARS項目結合預先設計截斷值的D-二聚體檢查)對可疑急性PTE患者進行評估，較傳統(tǒng)Wells法聯(lián)合D-二聚體固定截斷值(0.5 μg/ml)可安全排除PTE，且大大降低CTPA的檢查率(分別是52%和66%)[16]。綜上，CTPA在AECOPD患者中的啟用不是簡單的非題，而是基于醫(yī)師的臨床經驗、患者的臨床可能性評估，結合D-二聚體等疑診相關檢查后的個體化選擇。

PTE的危險分層主要基于患者的血流動力學狀態(tài)、心肌損傷標志物及右心室功能等指標綜合評估。急性PTE一旦確診，如無抗凝禁忌，推薦盡早啟動抗凝治療，標準療程為3個月。對于血流動力學穩(wěn)定的中低危AECOPD合并PTE患者，有研究者進行了低劑量尿激酶溶栓治療的探索，結果顯示較單純抗凝組患者的安全性及有效性更高[17]。急性高?；颊?出現(xiàn)休克或低血壓)如無溶栓禁忌，推薦溶栓治療。預防是降低PTE發(fā)病率的關鍵環(huán)節(jié)，此項工作任重而道遠。AECOPD住院患者臥床>3天，如無明顯出血風險，即可考慮藥物預防的可能性。

PTE并非少見病，過去10余年我國PTE診治工作取得重大進展，2018年《肺血栓栓塞癥診治與預防指南》的制定有力地促進我國PTE的診斷和防治規(guī)范化。但是，PTE發(fā)病隱匿、臨床癥狀不典型、無特異性分子標志物、診斷流程復雜、CTPA檢查未普及等，使我國臨床醫(yī)師仍然面臨極大的挑戰(zhàn)。臨床可能性評估結合年齡校正截斷值的D-二聚體檢查可更好地預測急性PTE可能，并將CTPA檢查率控制在合理范圍。未來還需更多大樣本多中心的隨機對照研究指導AECOPD合并PTE患者的特異性診斷及治療。目前因COPD是呼吸科常見疾病，AECOPD患者罹患PTE風險極高，臨床醫(yī)師應提高警惕，把握CTPA檢查時機，及時介入預防干預。