楊梅 謝軍平

患者，女，39歲，因“咳嗽2年余，喘氣2個(gè)月余”于2019年2月1日入院。患者2年前無明顯誘因開始出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，咳少許白黏痰，多次就診于外院，予以止咳等對(duì)癥處理，未予系統(tǒng)治療。2個(gè)月前無明顯誘因開始出現(xiàn)喘氣，活動(dòng)后多見并加重，活動(dòng)耐量較前下降。病程中患者有口干、眼干癥狀。為求進(jìn)一步診治，于2019年1月31日至我院門診就診，胸部CT檢查結(jié)果示：雙肺多發(fā)肺大皰及散在慢性炎癥,見圖1；肺功能檢查結(jié)果示：第1秒用力呼氣容積(FEV1)1.43 L，F(xiàn)EV1/用力肺活量(FVC)60.91%。門診以“呼吸困難原因待查”收入院。既往身體健康。入院體格檢查：T 36.2 ℃,P 100次/分,R 19次/分,Bp 108/72 mmHg，猖獗性齲齒，余系統(tǒng)性體格檢查未見明顯異常。輔助檢查：血?dú)夥治觯簆H 7.31(7.35～7.45，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)，PaO2118 mmHg(83～108 mmHg)，PaCO232 mmHg(35～45 mmHg)，剩余堿(BE)-9.1 mmol/L(-2.3～3.0 mmol/L)；血常規(guī):WBC計(jì)數(shù)3.42×109/L(3.50～9.50×109/L),RBC計(jì)數(shù)2.28×1012/L(4.30～5.80×1012/L),Hb 73 g/L(130～175 g/L)；腎功能:血尿素氮8.19 mmol/L(3.10～8.00 mmol/L),血肌酐(SCr)159.68 μmol/L(57.00～97.00 μmol/L)；電解質(zhì):鉀3.36 mmol/L(3.50～5.30 mmol/L),鈉133.72 mmol/L(137.00～147.00 mmol/L),氯111.28 mmol/L(99.00～110.00 mmol/L)；肝功能：球蛋白75.6 g/L(20.0～40.0 g/L)；紅細(xì)胞沉降率37 mm/h(0～15 mm/h),腫瘤3項(xiàng)[甲胎蛋白(AFP)+癌胚抗原(CEA)+糖類抗原(CA)199]+CA125:CA199 55.02 U/ml(0～37.00 U/ml)，其余3項(xiàng)均正常；抗核抗體(ANA)譜:ANA S型陽性，定量為1∶3 200,抗細(xì)胞漿抗體陽性；抗干燥綜合征(SS)A抗體(+++),抗Ro-52抗體(+++),抗SSB抗體(+++)；風(fēng)濕4項(xiàng):類風(fēng)濕因子105 IU/ml(0～20 IU/ml)，抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體、抗突變型瓜氨酸波形蛋白抗體、抗鏈球菌溶血素“O”均正常；免疫功能6項(xiàng):IgG 70.1 g/L(7.3～16.0 g/L),IgA 6.36 g/L(0.70～5.00 g/L),血清補(bǔ)體C3 0.594 g/L(0.900～1.800 g/L),血C反應(yīng)蛋白、血清補(bǔ)體C4、IgM、肌酶譜、凝血功能、B型腦鈉肽檢查均未見明顯異常。心臟超聲檢查示:左心室射血分?jǐn)?shù)正常，三尖瓣輕度反流，二尖瓣、主動(dòng)脈瓣可見微量反流血流。腹部超聲檢查結(jié)果示:肝臟內(nèi)可見鈣化灶；脾臟腫大；膽囊、胰腺未見明顯異常。因患者風(fēng)濕免疫系統(tǒng)指標(biāo)明顯異常，考慮風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病，遂請(qǐng)風(fēng)濕科醫(yī)師會(huì)診，診斷為“干燥綜合征”。又因貧血和球蛋白明顯升高，請(qǐng)血液內(nèi)科醫(yī)師會(huì)診后考慮骨髓瘤及風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病均可能致球蛋白升高，建議完善骨髓相關(guān)檢查。尿液κ輕鏈、λ輕鏈檢測結(jié)果:κ輕鏈34.10 mg/dl(0～1.85 mg/dl),λ輕鏈29.80 mg/dl(0～5.00 mg/dl)；血清κ、λ輕鏈檢測結(jié)果:κ輕鏈43.70 g/L(6.29～13.50 g/L),λ輕鏈25.10 g/L(3.13～7.23 g/L)。血清全自動(dòng)蛋白電泳結(jié)果:α2球蛋白：3.5%(6.0%～10.0%),β1球蛋白：3.3%(7.0%～11.0%),γ球蛋白：53.1%(9.0%～18.0%),白蛋白：33.4%(62.0%～71.0%)。骨盆、胸椎、腰椎及顱骨正位X線檢查結(jié)果示:胸椎、腰椎輕度退行性改變，顱骨及骨盆骨未見明顯骨質(zhì)異常征象。骨髓涂片檢查結(jié)果示:骨髓增生活躍，粒紅比減低。粒系、紅系、巨核系3系增生活躍，粒系呈中毒性改變，成熟紅細(xì)胞呈緡錢狀排列，血小板散在或成簇可見。染色體核型檢查結(jié)果：46，XX[20],實(shí)驗(yàn)診斷結(jié)果提示：此患者標(biāo)本經(jīng)培養(yǎng)后分析20個(gè)中期相細(xì)胞，在所采用的技術(shù)范圍內(nèi)，未見異常染色體克隆，所分析的核型均為正常核型。血清免疫固定電泳結(jié)果示：血清固定電泳(ELP)上無M蛋白帶，與IgG、IgM及血清κ輕鏈、λ輕鏈形成的特異性反應(yīng)沉淀帶顯示多克隆增加，與IgD、IgE均未形成特異性反應(yīng)沉淀帶。尿液本周氏蛋白電泳結(jié)果示：ELP上無M蛋白帶，與重鏈IgG、重鏈IgM、重鏈IgA及血清κ輕鏈、λ輕鏈、游離κ輕鏈、λ輕鏈均未形成特異性反應(yīng)沉淀帶。結(jié)合患者病史、癥狀、特征及相關(guān)輔助檢查結(jié)果，診斷為：1.SS性肺病變；2.多克隆性高丙種球蛋白血癥；3.腎功能不全；4.中度貧血；5.脾臟腫大；6.胸椎退行性病變；7.腰椎退行性病變。予以甲強(qiáng)龍、多索茶堿、氨溴索等藥物治療，經(jīng)治療后患者喘氣癥狀較前稍緩解，患者及家屬要求出院。出院后患者未規(guī)律服藥，喘氣癥狀再次加重，于2019年7月15日再次就診于我院，2019年7月16日復(fù)查胸部CT結(jié)果示：肺氣腫伴多發(fā)肺大皰，雙肺散在炎癥，較2019年1月31日略有增多，見圖2?？紤]單用糖皮質(zhì)激素療效不佳，建議患者使用免疫制劑聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療，并告知其藥物不良反應(yīng)，患者及家屬同意此方案，于2019年7月18日開始予以環(huán)磷酰胺0.8 g靜脈滴注抗免疫治療，甲潑尼龍(12 mg 每日1次口服)抗炎，奧美拉唑(40 mg每日1次口服)護(hù)胃，骨化三醇軟膠囊、碳酸鈣D3預(yù)防骨質(zhì)疏松，吡非尼酮 (0.2 g每日3次口服)抗纖維化，復(fù)方磺胺甲基異惡唑片(0.96 g每日1次口服)預(yù)防真菌感染等治療。此后建議患者遵醫(yī)囑每月規(guī)律予以環(huán)磷酰胺治療。患者分別于2019年9月3日、10月3日、11月3日再次予以環(huán)磷酰胺0.8 g靜脈滴注治療(累計(jì)3.2 g)，其余治療方案基本同前。于2019年11月5日復(fù)查免疫功能6項(xiàng):IgG 39.90 g/L，血清補(bǔ)體C3 0.745 g/L,血C反應(yīng)蛋白、血清補(bǔ)體C4、IgM、IgA均正常，復(fù)查胸部CT結(jié)果示：肺氣腫伴多發(fā)肺大皰，雙肺散在炎癥，雙肺炎癥及實(shí)變較2019年7月16日減輕，見圖3。復(fù)查肺功能示：FEV12.52L，F(xiàn)EV1/FVC 71.3%?；颊哂?019年11月7日出院，出院后規(guī)律口服甲潑尼龍片10 mg每日1次,每兩周減量2 mg，減至8 mg每日1次維持；吡非尼酮膠囊 0.4 g每日3次口服，同時(shí)輔以骨化三醇軟膠囊、碳酸鈣D3等治療。出院后電話隨訪1次，患者訴眼干、口干、喘氣癥狀較前明顯好轉(zhuǎn)，結(jié)膜易變紅，眼部分泌物較多，偶爾咳嗽咳痰。

討 論

SS是一種自身免疫性疾病，常見發(fā)病年齡為40～60歲，女性多見，通常影響外分泌腺并導(dǎo)致口干和眼干，由于病變可波及皮膚、肌肉、血管、肺、腎臟等器官和系統(tǒng),可出現(xiàn)多系統(tǒng)和多器官損害的癥狀[1-2]。約 40%～60%的患者合并其他結(jié)締組織疾病或自身免疫性疾病，其血清中有多種自身抗體和高免疫球蛋白。

75%的SS患者可有肺部受累，但僅20%的患者有明顯的呼吸系統(tǒng)癥狀，主要表現(xiàn)為活動(dòng)性呼吸困難、干咳。SS累及肺部時(shí)的主要表現(xiàn)為間質(zhì)性肺炎(主要包括非特異性間質(zhì)性肺炎、淋巴細(xì)胞性間質(zhì)性肺炎和普通型間質(zhì)性肺炎等)、肺動(dòng)脈高壓及肺大皰[3]。其中間質(zhì)性肺炎為最常見表現(xiàn)，患病率約為3%～38%[4]，胸部CT檢查的主要表現(xiàn)為胸膜下或肺基底部磨玻璃影，患者對(duì)初始的糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)較好，但仍有1/3的患者在確診數(shù)年后死亡，或因?yàn)槊庖咭种苿┲委熀蟪霈F(xiàn)的并發(fā)癥而導(dǎo)致嚴(yán)重感染[5]。肺部影像學(xué)以雙肺多發(fā)肺大皰為主要表現(xiàn)的SS肺間質(zhì)改變在國內(nèi)外以個(gè)案報(bào)道居多。有研究者推測肺大皰的成因可能為:淋巴細(xì)胞浸潤小氣道引起細(xì)支氣管狹窄，進(jìn)而導(dǎo)致通氣障礙，特別是在呼氣時(shí)，氣體殘留在肺內(nèi)，則肺泡內(nèi)的壓力升高，最終導(dǎo)致肺大皰形成[6]。SS合并間質(zhì)性肺病在藥物治療上可選用環(huán)磷酰胺、CD20單克隆抗體等。本例患者以“咳嗽2年余，喘氣2個(gè)月余”入院，且有口干、眼干及齲齒表現(xiàn)，結(jié)合相關(guān)輔助檢查診斷為SS，患者既往身體健康，綜合考慮患者雙肺多發(fā)肺大皰為SS所致?；颊叻喂δ茌^差，結(jié)合胸部影像學(xué)資料，可預(yù)測該患者預(yù)后欠佳。

SS疾病早期以B淋巴細(xì)胞增生為主，因此高丙種球蛋白血癥是SS免疫學(xué)異常的一個(gè)重要特點(diǎn)。一項(xiàng)超過25年的單中心病例回顧性研究結(jié)果表明，SS合并高丙種球蛋白血癥患者占36.8%，其中以多克隆性多見，在部分SS患者中可通過免疫固定電泳發(fā)現(xiàn)單克隆性丙種球蛋白，最多見類型為IgG[7]。合并單克隆性高免疫球蛋白血癥應(yīng)排除血液系統(tǒng)惡性增殖性疾病，如多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤等[8-9]。SS合并高丙種球蛋白血癥可能的機(jī)制與免疫病長期的慢性炎癥刺激所致B細(xì)胞活化、反應(yīng)性漿細(xì)胞增生有關(guān)，具體機(jī)制尚不清楚[10]。在SS中，高免疫球蛋白血癥常提示疾病可能處于活動(dòng)進(jìn)展期，因此對(duì)于即使無系統(tǒng)性損傷的患者同樣應(yīng)給予全身積極的免疫治療。高丙種球蛋白血癥對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療敏感[8-9]。本例患者因球蛋白明顯升高，全身淺表淋巴結(jié)均未觸及，為排除血液系統(tǒng)惡性增殖性疾病，積極完善骨髓穿刺檢查，結(jié)合血清免疫固定電泳結(jié)果，已排除多發(fā)性骨髓瘤等血液系統(tǒng)惡性增殖性疾病。由于高丙種球蛋白血癥對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感，本例患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素聯(lián)合免疫抑制劑治療后，復(fù)查肝功能示球蛋白下降。

SS患者胸部影像學(xué)檢查示雙肺多發(fā)肺大皰且既往身體健康，尤其是青年女性患者，應(yīng)考慮風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病，需積極完善肺功能及風(fēng)濕免疫系統(tǒng)相關(guān)檢查。SS是一種良性病變，但可繼發(fā)血液系統(tǒng)腫瘤，對(duì)于球蛋白升高明顯者，應(yīng)積極完善骨髓相關(guān)檢查以排除血液系統(tǒng)腫瘤，以免漏診和誤診，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，進(jìn)而改善患者預(yù)后。