張夢雪 王小欽 王虹

再生障礙性貧血(AA)是一種骨髓造血衰竭綜合征,重型再生障礙性貧血(SAA)目前主要的治療方法為造血干細(xì)胞移植(HSCT)和免疫抑制療法(IST)。近年來,HSCT長期治愈率已達(dá)到75%～80%[1],但由于其花費(fèi)較高,且受到移植物抗宿主反應(yīng)(GVHD)發(fā)生率和死亡率的限制,英國血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會認(rèn)為35～50歲的患者需要仔細(xì)評估合并癥以判斷是否適合移植[2]。IST能使高達(dá)75%的患者達(dá)到緩解[3],5年生存率為60%～85%[4],適用于輸血依賴的非重型再生障礙性貧血(NSAA)、缺乏相合同胞供體的未成年人、有相合同胞供體但年齡>50歲的SAA患者[5],但其具有高復(fù)發(fā)率且可引起繼發(fā)性克隆性疾病。因此,35～50歲SAA患者的治療方法選擇在臨床上仍存在爭議。本研究采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法,以18～35歲獲得性SAA患者作為對比,探討35～50歲獲得性SAA患者兩種治療方法的成本-效果,為臨床合理選擇治療方法提供參考依據(jù)。

對象與方法

1.對象：納入首次診斷為獲得性SAA的成年患者,分為18～35歲及35～50歲兩組進(jìn)行分析。

2.方法

(1)文獻(xiàn)納入與排除：本模型患者不同病情狀態(tài)之間轉(zhuǎn)換的概率來源于對國內(nèi)外廣泛的文獻(xiàn)檢索。納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究時間為1980年1月1日～2018年8月1日；②研究樣本為首次診斷為獲得性SAA的患者；③樣本人群既往未接受過IST/HSCT治療；④樣本量總數(shù)≥30例；⑤研究將樣本人群分為HSCT與IST兩組進(jìn)行比較。排除標(biāo)準(zhǔn)：研究樣本的年齡<18歲。文獻(xiàn)篩選由3名研究者獨(dú)立完成,意見不一致時通過討論解決。最終納入文獻(xiàn)共12篇。對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取,獲得輸入模型的基線值(表1)。

表1 HSCT和IST治療SAA的基線值(%)

(2)治療費(fèi)用統(tǒng)計：從中國醫(yī)療衛(wèi)生體系的角度出發(fā),僅考慮直接醫(yī)療成本,基于三甲醫(yī)院患者的首次治療及后續(xù)隨訪花費(fèi)進(jìn)行統(tǒng)計,不包括非直接花費(fèi)如勞動能力的喪失等。以復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院及蘇州大學(xué)附屬第一醫(yī)院的檢查和治療成本為基礎(chǔ),統(tǒng)計環(huán)孢素、抗胸腺細(xì)胞球蛋白(ATG)、激素、常用抗感染藥物、免疫抑制劑等藥品,血常規(guī)、生化指標(biāo)、骨髓穿刺等檢查及護(hù)理、住院、輸血等支持治療的各項價格成本,統(tǒng)計計算患者在不同病情狀態(tài)下的中位花費(fèi)情況。健康效用值是某個健康狀態(tài)相對于完全健康的權(quán)重,是評價個體健康狀況的綜合指數(shù),取值范圍在0～1之間。本研究采用的健康效用值來自于專家意見：完全緩解(CR)與無并發(fā)癥生存基本相當(dāng)于健康狀態(tài),健康效用值為1,部分緩解(PR)的健康效用值稍低為0.9；短期并發(fā)癥和長期并發(fā)癥的健康效用值分別為0.5和0.6；SAA和嚴(yán)重并發(fā)癥患者生活質(zhì)量受到很大的影響,健康效用值為0.3；死亡的健康效用值則為0。貼現(xiàn)(Discount)是將不同時間(年度)發(fā)生的成本和健康結(jié)果,分別按照一定的利率換算成同一“時間點(diǎn)”上成本和健康結(jié)果的過程。貼現(xiàn)使用的利率稱為貼現(xiàn)率(Discount Rate),一般在0～5%之間。考慮到現(xiàn)貨幣流通及通脹情況,本研究采用3%貼現(xiàn)率。

(3)概率敏感性分析：概率敏感性分析是指所有設(shè)定的模型參數(shù)同時變化,同時探究所有模型參數(shù)對分析結(jié)果的影響。其原理為蒙特卡羅(Monte Carlo)模擬,在模型中根據(jù)各狀態(tài)間的轉(zhuǎn)移概率隨機(jī)確定每個個體在各個循環(huán)周期的去向,對大量隊列樣本進(jìn)行模擬(本研究采用的樣本量為1 000),以增量成本效果散點(diǎn)圖呈現(xiàn)結(jié)果。

(4)閾值分析：閾值分析是將輸入馬爾科夫模型的變量根據(jù)模型的概率范圍而變化,可以判斷何時將成本-效果最優(yōu)決策改變?yōu)榱硪环桨浮?/p>

3.統(tǒng)計學(xué)處理：采用衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)的方法建立成本-效果模型,模擬SAA患者采用不同治療方法評估最終的治療效果及總花費(fèi)。本研究采用TreeAge Pro 2014 Suite軟件構(gòu)建馬爾科夫模型(Markov模型,圖1),可直觀反映各狀態(tài)之間的相互轉(zhuǎn)化關(guān)系。選擇HSCT的患者在治療后第1個周期可能處于治愈、死亡、無效、短期并發(fā)癥、長期并發(fā)癥5個狀態(tài)之一,并在第2個及隨后的周期轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌麪顟B(tài)。選擇IST的患者在治療后第1個周期可能處于CR、PR、死亡、無效、嚴(yán)重并發(fā)癥5個狀態(tài)之一,并在第2個及隨后的周期轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌麪顟B(tài)。為反映該病的自然轉(zhuǎn)歸過程及本研究人群的生命預(yù)期,兩方案的模型循環(huán)周期均設(shè)定為6個月,循環(huán)模擬時間為30年。本研究采用質(zhì)量調(diào)整生命年(QALY)計量兩組方案的健康效果產(chǎn)出,健康效果產(chǎn)出=模型模擬的預(yù)期壽命×這段時間內(nèi)的健康效用值。評價指標(biāo)主要采用增量成本-效果比(ICER),ICER=成本增量/效果增量。ICER閾值用意愿支付值(WTP)表示,反映患者愿意為治療疾病獲得一個QALY而能夠承受的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)極限,常用人均國內(nèi)生產(chǎn)總值(GDP)來進(jìn)行比較：①ICER<人均GDP,表示增加的成本完全值得,干預(yù)方案極具成本-效果；②人均GDP3倍人均GDP,表示增加的成本不值得,干預(yù)方案不具有成本-效果。因此,本研究將WTP值設(shè)定為2017年3倍國內(nèi)人均GDP值(25 397.57美元)。

1.不同年齡組獲得性SAA患者的成本-效果分析結(jié)果：在18～35歲組中，HSCT相對于IST的QALY增量為10.46 QALYs,成本增量為146 970.06美元,ICER為14 054.19美元/QALY,低于WTP 25 397.57美元,認(rèn)為對于18～35歲獲得性SAA患者,選擇HSCT相對于IST具有成本-效果。而在35～50歲組中，HSCT相對于IST的QALY增量為-3.24 QALYs,成本增量為72 009.35美元,提示對于35～50歲獲得性SAA患者,IST是更具有成本-效果的選擇。

2.概率敏感性分析結(jié)果：結(jié)果顯示,在WTP為25 397.57美元時,在18～35歲組中,HSCT在65.9%的情況下更具有成本-效果；在35～50歲組中,IST在63.3%的情況下更具有成本-效果。見圖2。

3.閾值分析結(jié)果：結(jié)果顯示,對于18～35歲組,當(dāng)移植成本≤129 714美元時,HSCT比IST更具有成本-效果,IST費(fèi)用即使降低到0,HSCT依然具有優(yōu)勢。然而,當(dāng)移植失敗率高達(dá)18.6%、移植成功后半年內(nèi)死亡率達(dá)到41.2%或IST無效率降低至1.36%時,最優(yōu)決策轉(zhuǎn)變?yōu)镮ST。對于35～50歲組,移植的費(fèi)用、移植失敗率及移植后半年死亡率的變化均不能改變IST成為SAA的首選治療方法,但是當(dāng)IST的費(fèi)用上升至89 147美元、IST無效率達(dá)到57.37%或IST有效后半年復(fù)發(fā)率達(dá)到46.84%時,最優(yōu)決策轉(zhuǎn)變?yōu)镠SCT。該模型對效用值及貼現(xiàn)率的變化均不敏感。見表3。

表3 閾值分析結(jié)果

討論

IST和HSCT作為治療SAA的一線治療方案已經(jīng)得到普遍認(rèn)可。雖然無關(guān)供體外周血干細(xì)胞移植在臨床上已取得一定進(jìn)展[16],但移植療法仍主要指同胞全相合HSCT。指南提出,35～50歲獲得性SAA患者的治療方法選擇在臨床上尚存在爭議[3]。

本研究從臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)角度得出對于獲得性SAA治療方案選擇的建議。在目前中國的GDP水平下,18～35歲獲得性SAA患者建議首選HSCT,35～50歲獲得性SAA患者建議首選IST,這個結(jié)論在概率敏感性分析和閾值分析中也得到了驗證。若能控制或降低特定治療方法的總費(fèi)用,則將獲得更好的成本-效果比。同理,提高特定治療方法的成功率和降低復(fù)發(fā)率也是提高成本-效果的關(guān)鍵措施。

衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)分析在現(xiàn)代臨床治療方案的選擇中提供了綜合考慮成本和治療效果的客觀建議。國外有成本-效果研究指出,在SAA治療中,馬源ATG優(yōu)于兔源ATG[17]；另有成本-效果研究表明在骨髓增生異常綜合征的治療中,地西他濱優(yōu)于最佳支持療法[18],阿扎胞苷優(yōu)于地西他濱[19]等。本研究即從衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)角度進(jìn)行臨床問題的分析與建議,但本研究也存在一些局限性。首先,此模型假定在每個循環(huán)周期中的轉(zhuǎn)移概率相等,而事實(shí)上隨著時間推移,轉(zhuǎn)移概率可能會發(fā)生一定變化。而且HSCT需要供者與受者知情同意,為治療進(jìn)行準(zhǔn)備,因此關(guān)于這個問題的研究不可能進(jìn)行隨機(jī)對照試驗,所以我們選擇了一些質(zhì)量較高、符合納入與排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)提取數(shù)據(jù),同時進(jìn)行敏感性分析以改善數(shù)據(jù)方面的局限性。

綜上所述,本研究針對獲得性SAA不同治療方法按年齡分組建模進(jìn)行成本-效果分析,證實(shí)18～35歲獲得性SAA患者治療首選HSCT,35～50歲獲得性SAA患者首選IST,為臨床上獲得性SAA患者治療方案的選擇提供依據(jù)。