鄭輝才 邢崇浩 王遠(yuǎn)明

慢性阻塞性肺疾病(COPD)和阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)均屬于呼吸系統(tǒng)常見的氣道阻塞性疾病，兩者合并發(fā)生率較高。2003年睡眠心臟健康研究將同時存在COPD和OSA定義為重疊綜合征(OS)[1]。雖然二者的診斷標(biāo)準(zhǔn)、發(fā)病機(jī)制、臨床特點等不同，但在炎癥反應(yīng)方面存在一定重疊，這也解釋了二者并存并非巧合，而是存在共同的病理生理機(jī)制。炎癥反應(yīng)不僅是氣道炎癥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞、促炎因子及OSA引起的間歇性低氧等還會引發(fā)全身炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生[2]。與單純COPD或OSA比較，OS繼發(fā)心血管事件(CVE)的風(fēng)險更高。OS導(dǎo)致機(jī)體因缺氧而發(fā)生氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而誘導(dǎo)缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α在巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，HIF-1α作為維持氧穩(wěn)態(tài)平衡的核轉(zhuǎn)錄因子，在血管內(nèi)皮損傷和動脈粥樣病變過程中發(fā)揮重要作用[3]。心肌肌鈣蛋白(cTn)是早期識別心肌細(xì)胞損傷最敏感的指標(biāo)之一。我們通過探討血清HIF-1α和高敏cTnI(hs-cTnI)對OS患者發(fā)生CVE的預(yù)測價值，旨在為其臨床治療提供指導(dǎo)。

對象與方法

1.對象：2016年9月～2017年9月于我院就診的OS患者100例，其中男67例，女33例，年齡22～79歲，平均年齡(56.05±15.12)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：同時滿足COPD和OSA的診斷標(biāo)準(zhǔn)，吸入支氣管舒張劑后第1秒用力呼氣容積(FEV1)/用力肺活量(FVC)<0.7且支氣管舒張試驗結(jié)果陰性，呼吸暫停低通氣指數(shù)(AHI)≥5次/小時。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并冠心病、心力衰竭、心律失常、高血壓；(2)有明確心血管疾病(CVD)病史；(3)單純鼾癥及中樞性、混合型睡眠呼吸暫停；(4)長期臥床、精神疾病、高脂血癥、代謝綜合征、惡性腫瘤、嚴(yán)重腎功能衰竭；(5)長期大量吸煙、飲酒及濫用藥物。本研究經(jīng)我院倫理委員會審核批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

2.方法

(1)隨訪及分組：安排患者每隔3個月返院復(fù)診。隨訪至2019年6月，中位隨訪時間為29個月。根據(jù)隨訪結(jié)果，將OS患者分為發(fā)生CVE組和非CVE組，CVE包括各型冠心病、主動脈夾層、急性心力衰竭、心律失常、心源性暈厥、高血壓危象等。復(fù)診時行生化指標(biāo)、血清HIF-1α、hs-cTnI、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、多導(dǎo)睡眠監(jiān)測、肺功能檢查。

(2)生化指標(biāo)檢測：采集患者(8∶00～11∶00)空腹肘靜脈血5 ml，靜置30 min，3 000 r/min離心10 min(離心半徑8 cm)，取上清液，2 h內(nèi)送檢。采用DXC800全自動生化分析儀(美國Beckman公司)檢測總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)等水平。

(3)血清HIF-1α和hs-cTnI水平檢測：采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清HIF-1α水平；采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法檢測血清hs-cTnI水平。

(4)多導(dǎo)睡眠監(jiān)測：采用Alice5多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀(美國飛利浦偉康公司)監(jiān)測患者20∶00～次日6∶00的睡眠情況，記錄AHI、最長呼吸暫停時間(LAT)、最低血氧飽和度(LSaO2)及平均血氧飽和度(MSaO2)。

(5)肺功能檢測：采用FGC-A+型全自動肺功能測試儀檢測患者FEV1、FVC、FEV1/FVC及FEV1占預(yù)計值的百分比(FEV1%pred)。

結(jié)果

1.兩組患者一般資料比較：CVE組患者年齡和BMI均高于非CVE組(P<0.05)，而兩組患者其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.CVE組患者確診發(fā)生CVE和非CVE組患者隨訪結(jié)束前最后1次復(fù)診(前3個月內(nèi))的臨床資料比較：CVE組患者血清TG、LDL-C、AHI、LAT、血清hs-cTnI、HIF-1α及hs-CRP水平均明顯高于非CVE組，LSaO2、MSaO2、FEV1/FVC及FEV1%pred均低于非CVE組(P<0.05)；而兩組患者其余指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 CVE組患者確診發(fā)生CVE和非CVE組患者隨訪結(jié)束前最后1次復(fù)診(前3個月內(nèi))的臨床資料比較

3.多因素logistic回歸分析評估OS患者發(fā)生CVE的危險因素：以發(fā)生CVE作為因變量，將兩組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義的變量作為自變量，行多因素logistic回歸分析，結(jié)果顯示，高齡、BMI升高、血清LDL-C升高、HIF-1α升高及hs-cTnI升高均是OS患者發(fā)生CVE的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 多因素logistic回歸分析結(jié)果

4.血清HIF-1α預(yù)測OS患者3個月后發(fā)生CVE的風(fēng)險分析：依據(jù)CVE組患者確診發(fā)生CVE和非CVE組患者隨訪結(jié)束前最后1次復(fù)診(前3個月內(nèi))的血清HIF-1α行四分位分組。單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，Q4組患者3個月后發(fā)生CVE的風(fēng)險是Q1組的2.11倍(P<0.001)；校正年齡和BMI后，Q4組患者3個月后發(fā)生CVE的風(fēng)險是Q1組的1.98倍(P<0.001)；進(jìn)一步校正TG、LDL-C、AHI、LAT、LSaO2、MSaO2、FEV1/FVC、FEV1%pred、hs-cTnI、hs-CRP后，Q4組患者3個月后發(fā)生CVE的風(fēng)險是Q1組患者的1.80倍(P<0.001)。見表4。

表4 血清HIF-1α預(yù)測OS患者3個月后發(fā)生CVE的風(fēng)險分析

5.血清hs-cTnI預(yù)測OS患者3個月后發(fā)生CVE的風(fēng)險分析：依據(jù)CVE組患者確診發(fā)生CVE和非CVE組患者隨訪結(jié)束前最后1次復(fù)診(前3個月內(nèi))的血清hs-cTnI行四分位分組。單因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，Q4組患者3個月后發(fā)生CVE的風(fēng)險是Q1組的3.57倍(P<0.001)；校正年齡和BMI后，Q4組患者3個月后發(fā)生CVE的風(fēng)險是Q1組的3.32倍(P<0.001)；進(jìn)一步校正TG、LDL-C、AHI、LAT、LSaO2、MSaO2、FEV1/FVC、FEV1%pred、HIF-1α、hs-CRP后，Q4組患者3個月后發(fā)生CVE的風(fēng)險是Q1組患者的2.95倍(P<0.001)。見表5。

表5 血清hs-cTnI預(yù)測OS患者3個月后發(fā)生CVE的風(fēng)險分析

6.血清HIF-1α和hs-cTnI對OS患者3個月內(nèi)發(fā)生CVE的預(yù)測價值：ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清HIF-1α和hs-cTnI單獨或聯(lián)合預(yù)測OS患者3個月內(nèi)發(fā)生CVE的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.698(95%CI0.564～0.832)、0.686(95%CI0.570～0.801)、0.822(95%CI0.742～0.902)。見圖1。

討 論

有研究顯示，我國成年人OS的發(fā)病率約為1%[4]。COPD以氣流持續(xù)性受限為特征而表現(xiàn)為持續(xù)性缺氧，OSA則因為夜間反復(fù)發(fā)生呼吸暫停而導(dǎo)致慢性間歇性低氧，因此，低氧狀態(tài)是OS的主要病理基礎(chǔ)。有研究證實，缺氧條件下可誘導(dǎo)氣道上皮細(xì)胞分泌大量促炎因子，一方面直接損傷血管內(nèi)皮功能，另一方面可引發(fā)全身炎癥反應(yīng)，這些均是導(dǎo)致CVD發(fā)生的重要病理基礎(chǔ)。文慧蘭等[5]指出，單純COPD和單純OSA均是CVD的獨立危險因素。而OS可引起更嚴(yán)重的低氧狀態(tài)，從而大大增加CVE的發(fā)生風(fēng)險。

在本研究中，100例OS患者中有19例發(fā)生CVE，高于大型流行病學(xué)數(shù)據(jù)，可能原因為本研究納入的病例以老年患者為主，病程較長，同時也反映了呼吸內(nèi)科、睡眠中心和心血管內(nèi)科之間協(xié)作需要加強(qiáng)，對于OS患者CVE篩查和診斷的重視程度需提高。年齡和BMI是CVD的獨立危險因素已得到認(rèn)可。既往研究顯示，與60歲以下人群比較，老年人群OSA的發(fā)病率增加，且老年OSA患者CVD的發(fā)生率也相應(yīng)增加[6]。而肥胖同樣也是OS和CVD發(fā)生的獨立危險因素。注重對肥胖老年OS患者CVD的篩查可改善其預(yù)后。

在常氧條件下，血清中HIF-1α水平極低；而在低氧或缺氧條件下，脯氨酰羥化酶活性被抑制，HIF-1α開始穩(wěn)定表達(dá)并從細(xì)胞質(zhì)遷移至細(xì)胞核內(nèi)，從而介導(dǎo)上下游低氧信號通路調(diào)控細(xì)胞生物學(xué)行為。有研究結(jié)果顯示，慢性間歇性低氧大鼠血清HIF-1α水平明顯增加，且與血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)相關(guān)，進(jìn)而損傷血管內(nèi)皮功能，從而導(dǎo)致CVD的發(fā)生[7]。本研究中，HIF-1α水平升高是OS患者發(fā)生CVE的獨立危險因素；校正多種因素后，HIF-1α水平Q4組患者3個月后發(fā)生CVE的風(fēng)險是Q1組患者的1.80倍，提示HIF-1α水平升高可預(yù)測OS患者發(fā)生CVE的風(fēng)險增加。

hs-cTnI是早期識別心肌細(xì)胞損傷高度敏感和特異的指標(biāo)之一。在缺氧患者中，肌鈣蛋白水平隨缺氧程度加重而升高[8]。既往肌鈣蛋白主要用于心血管疾病的診斷。最近研究發(fā)現(xiàn)，在某些未確診發(fā)生心血管疾病的人群中，hs-cTnI也可被檢測到[9]。本研究中，hs-cTnI升高是OS患者發(fā)生CVE的獨立危險因素；校正多種因素后，hs-cTnI水平Q4組患者3個月后發(fā)生CVE的風(fēng)險為Q1組的2.95倍，提示hs-cTnI水平升高在預(yù)測OS患者發(fā)生CVE風(fēng)險方面具有重要價值。

綜上所述，血清HIF-1α和hs-cTnI水平升高是OS患者發(fā)生CVE的獨立危險因素，其在預(yù)測OS患者近3個月內(nèi)發(fā)生CVE的風(fēng)險方面顯示出良好的效能。