汪星霖 蒙星燁 張曉輝

在血液系統(tǒng)惡性腫瘤的治療中，靜脈血栓栓塞癥(VTE)一直是臨床醫(yī)生關(guān)注的重點(diǎn)。一方面，血液系統(tǒng)惡性腫瘤往往會(huì)影響患者血液系統(tǒng)的穩(wěn)定性，導(dǎo)致靜脈血栓形成和栓塞事件；另一方面，VTE的存在又使患者病情復(fù)雜化，影響其生活質(zhì)量和死亡率。以往普遍認(rèn)為血栓并發(fā)癥多見于實(shí)體瘤患者，而出血和彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)多見于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者[1]。但越來越多的研究顯示，VTE在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的發(fā)生率與高危實(shí)體瘤不相上下[2]。血液系統(tǒng)惡性腫瘤的類型和疾病負(fù)荷、患者因素、醫(yī)源性因素等均可能增加VTE的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。腫瘤本身的復(fù)雜性及其可能合并的血小板減少使VTE的預(yù)防和治療過程極具挑戰(zhàn)性。關(guān)于如何預(yù)防及治療血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的VTE，目前尚無臨床循證指南，臨床醫(yī)生只能參考實(shí)體腫瘤治療方案中相關(guān)部分的指南意見[3]?？紤]到上述情況，我們現(xiàn)對(duì)不同血液系統(tǒng)惡性腫瘤中VTE的預(yù)防及治療作一綜述，旨在為血液系統(tǒng)惡性腫瘤中VTE的管理提供參考。

一、流行病學(xué)

不同類型血液系統(tǒng)惡性腫瘤的VTE發(fā)病率差異較大，為1.4%～12.0%不等。VTE發(fā)病率較高的血液系統(tǒng)惡性腫瘤類型包括：多發(fā)性骨髓瘤(MM，3%～12%)、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL，8%～11%)、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL,2%～12%)和侵襲性淋巴瘤(4%～11%)；而在非M3型急性髓系白血病(AML)和惰性淋巴瘤患者中VTE發(fā)病率較低(1.4%～1.7%)。造血干細(xì)胞移植(HSCT)患者中VTE發(fā)病率約為4%。血液系統(tǒng)惡性腫瘤中VTE發(fā)病率還與患者因素和治療因素相關(guān)。患者因素主要包括：既往VTE病史、慢性合并癥(包括肝病、高血壓病、糖尿病、高脂血癥等)、肥胖、老年、女性和長期制動(dòng)；治療因素主要包括：中心靜脈置管(CVC)和藥物(左旋天冬酰胺酶、沙利度胺、來那度胺、大劑量地塞米松和蒽環(huán)類藥物等)[4]。

二、VTE的臨床預(yù)防

北美地區(qū)一項(xiàng)針對(duì)血液科臨床醫(yī)師的問卷調(diào)查結(jié)果顯示，僅半數(shù)醫(yī)生支持在急性白血病(AL)治療的誘導(dǎo)緩解和鞏固化療階段使用藥物預(yù)防VTE，另有部分僅采用機(jī)械性預(yù)防，其他醫(yī)生則基于以下原因選擇“不推薦任何VTE預(yù)防”：VTE在白血病患者中發(fā)生率較低；白血病患者的出血風(fēng)險(xiǎn)較高及抗凝治療證據(jù)不足[5]。多項(xiàng)針對(duì)VTE及其預(yù)防的大規(guī)模臨床試驗(yàn)均未提供關(guān)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤的代表性數(shù)據(jù)[6-8]，這也導(dǎo)致了相關(guān)證據(jù)和循證指南的缺乏。需要在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中進(jìn)行大規(guī)模前瞻性隨機(jī)臨床試驗(yàn)，以建立預(yù)防和治療VTE的最佳方案。預(yù)防措施需要考慮能否有效降低VTE的風(fēng)險(xiǎn)，以及這些干預(yù)措施是否會(huì)增加出血等不良事件的發(fā)生率。圖1總結(jié)了血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中血栓風(fēng)險(xiǎn)與出血傾向之間的平衡問題[9]。由此可見，如能在進(jìn)一步研究的基礎(chǔ)上實(shí)現(xiàn)個(gè)體化的VTE風(fēng)險(xiǎn)分層及預(yù)防需求評(píng)估，臨床治療選擇將更加有據(jù)可循。

1.住院患者的VTE預(yù)防

美國胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)(ACCP)和美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)指南均支持對(duì)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的住院患者(尤其是病情嚴(yán)重或活動(dòng)能力下降時(shí))進(jìn)行藥物性血栓預(yù)防[10-11]。排除出血或重度血小板減少癥等抗凝禁忌證，這類患者只要處于住院期間，無論有無其他危險(xiǎn)因素，均應(yīng)預(yù)防VTE。圖2概括了血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中VTE預(yù)防的臨床流程[9]，其中包含對(duì)疾病及治療因素、VTE風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和出血風(fēng)險(xiǎn)、抗凝禁忌證等方面的綜合考慮。然而，一項(xiàng)關(guān)于白血病住院患者VTE預(yù)防方案的研究結(jié)果顯示，采用藥物聯(lián)合機(jī)械預(yù)防方案的患者VTE發(fā)生率比單純進(jìn)行機(jī)械預(yù)防或無預(yù)防組更高[12]。由此可見，在白血病患者的VTE藥物預(yù)防方案中，具體用藥種類、劑量和療程還需要進(jìn)一步研究。總的來說，目前仍建議對(duì)無禁忌證的白血病住院患者使用藥物預(yù)防VTE。

(1)急性白血病的VTE預(yù)防

Lee等[5]于2015年開展的一項(xiàng)調(diào)查統(tǒng)計(jì)了AL患者中的VTE預(yù)防措施，發(fā)現(xiàn)約半數(shù)患者均僅接受了機(jī)械性預(yù)防(節(jié)段加壓裝置或彈力襪，36%)或無預(yù)防措施(13%)。另有約半數(shù)患者接受藥物預(yù)防，皮下注射肝素是AL患者誘導(dǎo)緩解和鞏固化療階段的首選方案。

已有較多研究支持在AL患者中應(yīng)用抗凝藥物預(yù)防VTE的安全性。Couban等[13]在一項(xiàng)低劑量華法林預(yù)防CVC相關(guān)性血栓的安慰劑對(duì)照研究(其中約24%的病例為AL患者)中觀察到患者對(duì)抗凝藥物耐受良好。這一結(jié)論在后續(xù)研究中得到驗(yàn)證[14]。預(yù)防性應(yīng)用低分子肝素在兒童[15]和成人AL患者[16]中的安全性也得到了前瞻性研究的支持。目前關(guān)于AL患者中VTE預(yù)防有效性的證據(jù)較少。Verso等[17]對(duì)385例癌癥患者(其中33例為血液系統(tǒng)惡性腫瘤)的一項(xiàng)前瞻性研究并未得出預(yù)防性治療可以減少CVC相關(guān)血栓事件的結(jié)論，但該研究并未進(jìn)行血液系統(tǒng)惡性腫瘤的亞組分析。在AL患者中，已有小樣本研究報(bào)告表明低分子肝素預(yù)防可降低VTE的發(fā)生率[16]，但抗凝藥物預(yù)防性治療的有效性尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。

(2)淋巴瘤的VTE預(yù)防

淋巴瘤患者使用抗凝藥物可能增加其出血風(fēng)險(xiǎn)，因此，預(yù)防性抗凝治療必須在評(píng)估VTE風(fēng)險(xiǎn)后慎重選擇，而這種決策依賴于更精確的風(fēng)險(xiǎn)分層[4]。血栓形成的潛在危險(xiǎn)因素包括患者自身因素(如肥胖、高齡)、腫瘤因素(級(jí)別高、分期晚、特定亞型)和治療相關(guān)因素(如使用CVC)等，在考慮是否應(yīng)用藥物預(yù)防時(shí)，需對(duì)上述因素進(jìn)行全面評(píng)估；用于個(gè)體化風(fēng)險(xiǎn)分層的積分系統(tǒng)亦在發(fā)展中[18-19]，其臨床應(yīng)用價(jià)值尚待大樣本前瞻性研究驗(yàn)證。

(3)多發(fā)性骨髓瘤的VTE預(yù)防

國際骨髓瘤工作組(IMWG)發(fā)布的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型[20]可用于預(yù)測(cè)MM患者的血栓風(fēng)險(xiǎn)，并依據(jù)個(gè)體化評(píng)估結(jié)果選擇VTE預(yù)防措施。MM患者的VTE危險(xiǎn)因素包括個(gè)體危險(xiǎn)因素(如肥胖、既往VTE、合并癥)、骨髓瘤相關(guān)因素(如高粘滯血癥)和骨髓瘤治療因素(如應(yīng)用多柔比星)。對(duì)于無或僅有1項(xiàng)危險(xiǎn)因素的患者，推薦使用阿司匹林預(yù)防；對(duì)于有1項(xiàng)以上危險(xiǎn)因素的患者，則推薦使用低分子肝素(LMWH)進(jìn)行預(yù)防[20]。關(guān)于具體預(yù)防治療方案，既往研究的結(jié)果仍有較大差異，因此需要進(jìn)一步的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)提供可靠依據(jù)[21-22]。

2.門診患者的VTE預(yù)防

大多數(shù)指南并不支持在門診進(jìn)行常規(guī)血栓預(yù)防，但VTE“極高?！钡幕颊叱鈁10-11]?，F(xiàn)有較完善的血栓風(fēng)險(xiǎn)分層評(píng)分系統(tǒng)如Khorana評(píng)分等，僅適用于實(shí)體瘤[23]，其可靠性尚未在血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中得到驗(yàn)證[19]。此外，預(yù)防血栓可能加重出血風(fēng)險(xiǎn)，在出血傾向較重的患者中需要具體指南來指導(dǎo)臨床決策。最近有研究支持了預(yù)防性抗凝治療在成年ALL患者中的安全性[16]。

當(dāng)前指南中，明確的VTE預(yù)防指征僅限于接受免疫調(diào)節(jié)劑治療的MM患者，其抗凝方案可選擇低劑量阿司匹林或LMWH[10]。對(duì)這兩種藥物的療效進(jìn)行Meta分析結(jié)果顯示，LMWH降低VTE風(fēng)險(xiǎn)的效果可能更佳[22]。不同抗凝藥物的療效尚需通過前瞻性研究進(jìn)一步比較，從而為指南制定提供更明確的依據(jù)。

血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者常合并血小板減少。對(duì)于此類患者的VTE預(yù)防，無論是在門診或住院，均缺乏明確的指南依據(jù)。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南提出，血小板計(jì)數(shù)<50×109/L是預(yù)防性抗凝治療的相對(duì)禁忌證[24]。然而血小板減少癥并不能使VTE的風(fēng)險(xiǎn)降低，在這類患者中如何安全有效地預(yù)防VTE還需要更多的研究提供依據(jù)[25]。

3.造血干細(xì)胞移植患者的VTE預(yù)防

在HSCT患者的VTE預(yù)防中需重視患者的血小板減少情況，異基因HSCT還需考慮黏膜炎癥、靜脈閉塞性疾病(VOD)等因素所導(dǎo)致的出血風(fēng)險(xiǎn)升高。早期臨床研究已經(jīng)揭示，在HSCT患者中預(yù)防性應(yīng)用抗凝藥物存在較大的安全隱患，且療效尚不確切[26-27]。為了進(jìn)一步分析移植患者血栓預(yù)防的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，還需進(jìn)行大量的前瞻性臨床試驗(yàn)。

三、VTE的臨床治療

如前所述，關(guān)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者中VTE的治療，目前僅可參考實(shí)體瘤的相關(guān)指南。然而，血液系統(tǒng)惡性腫瘤中的VTE治療比在實(shí)體瘤中更為復(fù)雜，因?yàn)閷?shí)體瘤中的血小板減少通常被認(rèn)為與治療有關(guān)，是一種可預(yù)測(cè)、可逆的化療或放療相關(guān)損害，但在血液系統(tǒng)惡性腫瘤中則并非如此。血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者可能因疾病浸潤骨髓、治療相關(guān)因素、HSCT預(yù)處理和免疫介導(dǎo)等多方面影響，從而發(fā)生血小板減少癥。除了血小板減少，疾病侵犯特殊部位或并發(fā)移植物抗宿主病等也可能導(dǎo)致血液病患者發(fā)生急性VTE的風(fēng)險(xiǎn)升高。

由于LMWH治療的總體出血事件發(fā)生率與VTE復(fù)發(fā)率較華法林更低，ASCO和NCCN指南更推薦在癌癥患者中使用LMWH[11]。NCCN指南進(jìn)一步指出，對(duì)于無法使用LMWH的患者，直接口服抗凝劑阿哌沙班和利伐沙班是可接受的替代方案。ACCP指南強(qiáng)調(diào)確定治療方案需要權(quán)衡出血風(fēng)險(xiǎn)和血栓復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[11,28]。2018年的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)考察了復(fù)發(fā)性VTE和大出血兩個(gè)終點(diǎn)事件，發(fā)現(xiàn)依多沙班(Edoxaban)的療效不劣于LMWH[29]，該研究為直接口服抗凝劑在癌癥相關(guān)VTE中的應(yīng)用提供了新證據(jù)。雖然依多沙班治療的VTE復(fù)發(fā)率較低，但其出血事件發(fā)生率較高，因此其在血小板減少癥患者中的應(yīng)用仍存在爭(zhēng)議。

合并血小板減少的癌癥患者存在出血和血栓復(fù)發(fā)的雙重風(fēng)險(xiǎn)[30]，因此在抗凝治療時(shí)，持續(xù)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)尤為重要。近期一項(xiàng)研究納入了13例血小板計(jì)數(shù)<50×109/L的血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者，予以血小板輸注和全劑量的肝素抗凝治療，結(jié)果僅觀察到1例2級(jí)出血事件[31]。遺憾的是，該研究并未記錄患者出院后的抗凝情況，因此未報(bào)道遠(yuǎn)期出血事件和VTE復(fù)發(fā)率。另一項(xiàng)研究對(duì)發(fā)生VTE后30天內(nèi)血小板計(jì)數(shù)<50×109/L的患者進(jìn)行血小板輸注治療，但仍有11%的患者發(fā)生了3級(jí)或更嚴(yán)重的出血事件[32]。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究將78例急、慢性VTE患者分為兩組，一組始終接受全劑量抗凝治療(持續(xù)抗凝組)，另一組在血小板計(jì)數(shù)<50×109/L時(shí)停止抗凝治療(條件抗凝組)。持續(xù)抗凝組中27%的患者在血小板計(jì)數(shù)低至50×109/L以下的100天內(nèi)出現(xiàn)了臨床出血事件，而這一數(shù)據(jù)在另一組中僅為3%。VTE復(fù)發(fā)率在持續(xù)抗凝組和條件抗凝組中分別為2%和15%。該研究得出的結(jié)論是：當(dāng)血小板下降至50×109/L以下時(shí)，停止抗凝可以減少出血，但可能導(dǎo)致VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高[33]。類似研究在自體HSCT并發(fā)VTE的患者中也有開展，結(jié)果顯示在血小板減少的第1個(gè)月內(nèi)，兩組患者重大出血事件發(fā)生率和VTE復(fù)發(fā)率無顯著差異[34]?？梢?，如何為血小板減少合并VTE的患者提供安全的抗凝管理，仍需要前瞻性研究提供依據(jù)。

ISTH指南提供了癌癥相關(guān)血栓和血小板減少癥的管理方案，可應(yīng)用于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者[35]。需要注意的是，由于現(xiàn)有研究尚未證實(shí)下腔靜脈濾器可減少有癥狀性肺栓塞的發(fā)生，指南建議僅在有抗凝禁忌證的情況下使用下腔靜脈濾器[36]。Memorial Sloan Kettering癌癥中心為合并血小板減少的癌癥患者的VTE管理提供了最新數(shù)據(jù)，在該研究中，血小板計(jì)數(shù)>50×109/L的患者接受全劑量LMWH，血小板計(jì)數(shù)在25～50×109/L的患者使用半劑量依諾肝素，血小板計(jì)數(shù)<25×109/L的患者不進(jìn)行抗凝治療。當(dāng)堅(jiān)持該劑量調(diào)整策略時(shí)，并未發(fā)現(xiàn)VTE復(fù)發(fā)或重大出血事件[37]。而據(jù)其他中心觀察，由于缺乏血小板減少合并癌癥相關(guān)血栓的標(biāo)準(zhǔn)治療策略，VTE復(fù)發(fā)和出血事件仍很常見。一項(xiàng)來自加拿大的調(diào)查顯示，合并血小板減少的癌癥相關(guān)VTE患者出血發(fā)生率為17.6%[30]。這些臨床實(shí)踐結(jié)果表明，如何在這些患者中制定明確的管理方案仍將是未來的重點(diǎn)議題。

根據(jù)上述提到的ITSH指南及臨床研究，血液惡性腫瘤患者中VTE的治療選擇可參考以下思路：

(1)血小板計(jì)數(shù)≥50×109/L時(shí)：全劑量抗凝治療。

(2)血小板計(jì)數(shù)<50×109/L時(shí)：①若在診斷VTE后的2～4周內(nèi)，則輸注血小板并進(jìn)行全劑量抗凝，以使血小板計(jì)數(shù)達(dá)到>50×109/L；②若已度過急性期，則根據(jù)血小板計(jì)數(shù)調(diào)整抗凝劑量：血小板計(jì)數(shù)為25～50×109/L時(shí)將抗凝劑量減半，甚至減至預(yù)防劑量；血小板計(jì)數(shù)<25×109/L時(shí)不進(jìn)行抗凝治療。

(3)對(duì)于急性下肢近端VTE和高危出血風(fēng)險(xiǎn)、無法接受血小板輸注或血小板輸注無效的患者，可考慮置放下腔靜脈濾器。

抗凝藥物的選擇由臨床醫(yī)師決定。目前尚無在合并血小板減少癥的癌癥患者中應(yīng)用直接口服抗凝劑治療的循證證據(jù)。上述血小板參考閾值的依據(jù)為小樣本研究，臨床上仍有必要對(duì)抗凝的獲益和風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。

四、總結(jié)

由于目前缺乏可靠的臨床數(shù)據(jù)來指導(dǎo)血液系統(tǒng)惡性腫瘤的VTE預(yù)防及治療，在進(jìn)行臨床決策時(shí)需要綜合考慮諸多因素(惡性腫瘤類型、原疾病治療方案、住院/門診類型、VTE的其他危險(xiǎn)因素如VTE病史、肥胖、制動(dòng)、年齡和性別)，對(duì)患者血栓形成與出血的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。同樣，VTE的治療方案也可能需要根據(jù)患者情況進(jìn)行個(gè)體化調(diào)整，如抗凝強(qiáng)度通常根據(jù)血小板計(jì)數(shù)或其他出血風(fēng)險(xiǎn)來進(jìn)行調(diào)整。關(guān)于血液系統(tǒng)惡性腫瘤患者的VTE預(yù)防及治療，仍亟需大量研究為相關(guān)指南的制定提供數(shù)據(jù)支持，從而為臨床決策提供依據(jù)，以達(dá)到臨床最大獲益的目的。