李小英，李向利，于曉倩，李 婭，常方麗

先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)是胚胎發(fā)育時(shí)期由于多種原因引起的心臟結(jié)構(gòu)、血管形態(tài)及功能發(fā)育異常的一類疾病，是導(dǎo)致嬰幼兒死亡的最主要原因。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，CHD患病率約占活產(chǎn)嬰兒的1%，我國(guó)每年新增CHD患兒約15～20萬例[1]。鞠葉蘭等[2]對(duì)85 523例新生兒檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，1131例合并CHD，發(fā)病率為13.22‰。對(duì)于輕度CHD畸形患兒可自愈，無需特殊治療，但嚴(yán)重CHD患兒常需手術(shù)治療。近年來，體外循環(huán)(cardiopulmonary bypass, CPB)快速發(fā)展，其有助于提高心內(nèi)直視手術(shù)的安全性。文獻(xiàn)報(bào)道，CHD患兒行CPB時(shí)可導(dǎo)致多種并發(fā)癥發(fā)生，且以腎、肺損傷較常見[3]。急性腎損傷(acute kidney injury, AKI)是CPB術(shù)后CHD患兒常見的嚴(yán)重并發(fā)癥，具有較高的發(fā)病率及病死率。CHD患兒CPB術(shù)后AKI發(fā)生率為5%～30%[4]。嚴(yán)重AKI患兒缺乏有效的針對(duì)性治療措施，可影響患兒生存率。因此，在AKI發(fā)生前，通過患兒臨床資料評(píng)估AKI發(fā)生的影響因素及風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而采取預(yù)防措施，對(duì)降低其發(fā)生率、改善患兒預(yù)后有重要意義。既往研究表明，CPB時(shí)間、患兒年齡及體質(zhì)量、術(shù)中深低溫停循環(huán)等均可影響CPB術(shù)后AKI發(fā)生率，但尚缺乏統(tǒng)一定論[5]。高血糖、低蛋白血癥、高乳酸血癥影響成人心臟術(shù)后AKI患者預(yù)后，但尚未見在CHD患兒中的相關(guān)報(bào)道。本研究回顧性分析我院行CPB下心臟手術(shù)的560例CHD患兒的臨床資料，探討術(shù)后AKI發(fā)生的影響因素，并隨訪分析AKI患兒預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2013年10月—2017年10月我院行CPB下心臟手術(shù)治療的CHD患兒560例，男335例，女225例；年齡6～60(20.0±6.0)個(gè)月；體質(zhì)量8.1～16.2(12.3±3.5)kg。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合CHD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，其中房間隔缺損150例，室間隔缺損136例，瓣膜畸形102例，動(dòng)脈導(dǎo)管未閉79例，肺動(dòng)脈狹窄43例，大動(dòng)脈轉(zhuǎn)位38例，法洛四聯(lián)癥12例；②年齡0.5～8歲；③首次手術(shù)治療患兒。排除標(biāo)準(zhǔn)：①術(shù)前血肌酐>110 μmol/L或患慢性腎臟疾??；②行手術(shù)治療時(shí)未采用CPB；③同期行其他部位手術(shù)患兒；④術(shù)后48 h內(nèi)死亡患兒。

1.3AKI判斷標(biāo)準(zhǔn)及分組 術(shù)后發(fā)生AKI標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后48 h內(nèi)患兒血肌酐升高≥26.5 μmol/L或≥基線水平1.5倍或尿量<0.5 ml/(kg·h)持續(xù)6 h以上[7]。依據(jù)術(shù)后48 h是否發(fā)生AKI，560例CHD患兒分為AKI組100例和非AKI組460例。

1.4方法

1.4.1手術(shù)方法：患兒均采用標(biāo)準(zhǔn)麻醉方案、手術(shù)方案及CPB方法，術(shù)后均轉(zhuǎn)入重癥監(jiān)護(hù)病房(intensive care unit，ICU)。手術(shù)正中開胸，CPB下修補(bǔ)畸形。間斷性灌注心肌保護(hù)液(4︰1含血高鉀停跳液或全晶體Custodial液)。CPB采用平流滾軸泵灌注，灌注流量、血紅蛋白維持水平等依據(jù)文獻(xiàn)[8]。若超濾至血紅蛋白>100 g/L，應(yīng)用正性肌力藥物。

1.4.2臨床資料收集：收集兩組一般資料，心肺病史(心力衰竭或肺炎等)，術(shù)前先天性心臟病手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估共識(shí)(the risk adjustment for congenital heart sugery-1, RACHS-1)評(píng)分(1～5分)[9]、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)，術(shù)中資料(血糖、血紅蛋白、乳酸值、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、CPB時(shí)間、是否深低溫停循環(huán)等)，術(shù)后指標(biāo)[AKI分級(jí)、機(jī)械通氣時(shí)間、低血壓、術(shù)后48 h內(nèi)正性肌力藥物分值(inotropic score, IS)、紅細(xì)胞輸注情況]等。AKI分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[8]：術(shù)后48 h內(nèi)血肌酐最高值是術(shù)前基礎(chǔ)水平的1.5～2倍為1級(jí)；術(shù)后48 h內(nèi)血肌酐最高值是術(shù)前基礎(chǔ)水平的2～3倍為2級(jí)；術(shù)后48 h內(nèi)血肌酐最高值≥術(shù)前基礎(chǔ)水平的3倍為3級(jí)。IS=多巴胺+巴酚丁胺+米力農(nóng)×15+腎上腺素×100+去甲腎上腺素×100+異丙腎上腺素×100[8]。

1.4.3隨訪：術(shù)后對(duì)AKI組進(jìn)行隨訪，每2個(gè)月隨訪1次，末次隨訪時(shí)間為2018年10月31日。觀察AKI組死亡情況，記錄患兒CPB下心臟術(shù)后美國(guó)紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)、是否行腎臟替代治療(renal replacement therapy, RRT)、住院時(shí)間、ICU入住時(shí)間等。

2 結(jié)果

2.12組一般資料比較 AKI組年齡小于非AKI組，有肺炎或心力衰竭史比率、術(shù)前血肌酐、術(shù)中血糖、術(shù)后低血壓比率均高于非AKI組，主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、CPB時(shí)間均長(zhǎng)于非AKI組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 體外循環(huán)下心臟術(shù)后是否發(fā)生AKI的先天性心臟病患兒2組一般資料比較

2.2AKI發(fā)生的多因素Logistic回歸分析 以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素(年齡、合并肺炎或心力衰竭史、術(shù)前血肌酐、術(shù)中血糖、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、CPB時(shí)間、術(shù)后低血壓)為自變量，以是否發(fā)生AKI為因變量行多因素Logistic回歸分析，分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡<12個(gè)月、有肺炎或心力衰竭史、術(shù)前血肌酐>70 μmol/L、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間>30 min、CPB時(shí)間>45 min是CHD患兒CPB下心臟術(shù)后AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05或P<0.01)。見表2、3。

表2 先天性心臟病患兒體外循環(huán)下心臟術(shù)后AKI發(fā)生的多因素Logistic回歸分析賦值說明

表3 先天性心臟病患兒體外循環(huán)下心臟術(shù)后急性腎損傷發(fā)生的多因素Logistic回歸分析

2.3隨訪結(jié)果 AKI組隨訪結(jié)束時(shí)共死亡18例，病死率18.0%，死因分別為低心排綜合征7例，多器官功能障礙5例，感染性休克及心臟驟停各3例。

2.4AKI組死亡患兒與存活患兒一般資料比較 AKI組死亡患兒術(shù)后NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)比率、AKI分級(jí)3級(jí)比率、RACHS-1評(píng)分4～5分比率、術(shù)后行RRT比率均高于存活患兒，術(shù)前血肌酐、術(shù)中血糖、術(shù)后紅細(xì)胞輸注量、術(shù)后IS高于存活患兒，主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、CPB時(shí)間長(zhǎng)于存活患兒，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表4。

表4 先天性心臟病體外循環(huán)下心臟術(shù)后發(fā)生AKI死亡患兒與存活患兒一般資料比較

2.5AKI組患兒預(yù)后影響因素 以術(shù)后NYHA心功能分級(jí)(Ⅰ～Ⅱ級(jí)=0，Ⅲ～Ⅳ級(jí)=1)、AKI分級(jí)(1～2級(jí)=0，3級(jí)=1)、RACHS-1評(píng)分(1～3分=0，4～5分=1)、術(shù)中血糖(≤8.3 mmol/L=0，>8.3 mmol/L=1)等為自變量，以末次隨訪患兒生存狀態(tài)(生存=0，死亡=1)為因變量進(jìn)行多因素Cox回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)(HR=1.50,95% CI:2.36，7.59,P=0.015)、術(shù)中血糖>8.3 mmol/L(HR=1.27,95% CI:1.26，5.89,P=0.008)是CHD CPB下心臟術(shù)后發(fā)生AKI患兒的預(yù)后危險(xiǎn)因素。

3 討論

CPB是通過心、肺轉(zhuǎn)流使血流不經(jīng)過心臟，同時(shí)維持機(jī)體全身血流灌注的方法，是CHD患兒行心內(nèi)直視術(shù)的必備條件。AKI是CPB下心臟術(shù)后常見并發(fā)癥之一，既往認(rèn)為術(shù)后發(fā)生輕中度AKI患者預(yù)后尚可，但最新研究發(fā)現(xiàn)，AKI不僅增加患者短期病死率及慢性病發(fā)生率，而且對(duì)患者的遠(yuǎn)期生存率也有較大影響[10-12]。大樣本回顧性分析顯示，AKI是CHD患者預(yù)后的影響因素，可明顯降低患者生存率，且隨AKI嚴(yán)重程度的加重，對(duì)患者生存率的影響越明顯[13]。AKI的發(fā)生與CPB下心臟術(shù)中腎臟缺血再灌注損傷、微小血栓形成及內(nèi)毒素釋放引起的全身炎性反應(yīng)有關(guān)[14]。CHD患兒CPB下心臟手術(shù)后AKI的發(fā)生機(jī)制與成人不同，表現(xiàn)為術(shù)后即刻血肌酐明顯升高。因此，探討CHD患兒CPB下心臟術(shù)后AKI發(fā)生的影響因素，進(jìn)而提前干預(yù)或預(yù)防，對(duì)降低術(shù)后AKI發(fā)生、改善患兒預(yù)后至關(guān)重要。

本研究表明，560例CHD患兒CPB下心臟手術(shù)后AKI發(fā)生率為17.9%，符合文獻(xiàn)[15]報(bào)道。本研究發(fā)現(xiàn)，年齡<12個(gè)月、有肺炎或心力衰竭史、術(shù)前血肌酐>70 μmol/L、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間>30 min、CPB時(shí)間>45 min是CHD患兒CPB下心臟術(shù)后AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。溫昱鵬等[16]對(duì)150 例非發(fā)紺型CHD患兒CPB術(shù)后發(fā)生AKI的因素進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡<1歲患兒發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)是年齡≥1歲患兒的4.81倍，與本文結(jié)果一致?？赡茉?yàn)槟挲g較小的患兒，腎臟發(fā)育不完善，腎功能相對(duì)較差，對(duì)應(yīng)激刺激及缺血再灌注損傷的抵抗能力及代償能力較差，一定程度上增加了AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[12]。

有肺炎或心力衰竭史是影響CPB下心臟術(shù)后AKI發(fā)生的重要因素。肺炎或心力衰竭可改變患兒血流動(dòng)力學(xué)，較少腎臟血流灌注，進(jìn)而致腎臟細(xì)胞外液不足及鈉含量降低，影響腎小管及腎小球的過濾及重吸收，致腎臟缺血；肺炎或心力衰竭導(dǎo)致腎損傷時(shí)，腎功能降低，對(duì)藥物毒性耐受性降低，加重AKI損傷。本研究表明，有肺炎或心力衰竭史患兒發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加，與文獻(xiàn)[17]結(jié)果一致。

主動(dòng)脈阻斷時(shí)間及CPB時(shí)間過長(zhǎng)可增加AKI發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。CPB過程中，患兒長(zhǎng)時(shí)間處于低灌注狀態(tài)，非搏動(dòng)性血流引起脈壓差較小，導(dǎo)致血管阻力增加、腎臟血流不足。另外，CPB過程中，血液與人工材料的接觸可激活中性粒細(xì)胞，釋放大量炎性因子和氧自由基，導(dǎo)致腎臟炎癥損傷和氧化損傷[18]。主動(dòng)脈阻斷可影響冠狀動(dòng)脈血流灌注，導(dǎo)致心肌缺血，主動(dòng)脈阻斷時(shí)間越久，心肌缺血越嚴(yán)重，繼而導(dǎo)致低心排綜合征，激活補(bǔ)體系統(tǒng)、單核細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致AKI[17]。溫昱鵬等[16]報(bào)道，主動(dòng)脈阻斷時(shí)間>30 min、CPB時(shí)間>40 min是CPB下心臟術(shù)后AKI發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)果相符。提示CPB過程中如何縮短主動(dòng)脈阻斷時(shí)間及CPB時(shí)間，對(duì)降低術(shù)后AKI發(fā)生率有重要意義。

血肌酐是評(píng)估腎功能常用指標(biāo)，腎功能受損時(shí)其水平升高。孫華東等[19]研究表明，心臟術(shù)后AKI患者血肌酐明顯升高，且術(shù)前血肌酐診斷AKI受試者工作特征曲線下面積為0.75。本研究表明，術(shù)前血肌酐>70 μmol/L是CHD患兒CPB下心臟術(shù)后AKI發(fā)生的危險(xiǎn)因素。但因腎臟有一定儲(chǔ)備能力，只有當(dāng)腎功能嚴(yán)重受損時(shí)血肌酐才會(huì)明顯升高，提示僅通過血肌酐水平難以敏感反映腎功能變化。

文獻(xiàn)報(bào)道，CPB下心臟術(shù)后發(fā)生AKI患兒病死率為15%～30%[12]。本研究對(duì)100例發(fā)生AKI患兒進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)死亡18例，病死率18.0%，與既往文獻(xiàn)[12]結(jié)果相符。AKI患兒預(yù)后與多種因素有關(guān)，如年齡、AKI分級(jí)及合并癥等。NYHA心功能分級(jí)是評(píng)估患兒心力衰竭程度的常用指標(biāo)。NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)患兒心力衰竭程度較嚴(yán)重，引起心肌重構(gòu)、心肌收縮功能低下，導(dǎo)致低心排綜合征。張博成等[20]對(duì)121例心力衰竭患者分析發(fā)現(xiàn)，隨NYHA心功能分級(jí)的升高患者住院次數(shù)增加、住院時(shí)間延長(zhǎng)，且合并貧血的程度越嚴(yán)重，病死率越高。本研究發(fā)現(xiàn)，AKI組死亡患兒CPB下心臟術(shù)后NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)比率明顯高于存活患兒，Cox回歸分析顯示NYHA心功能分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)是AKI患兒死亡的危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)[20]結(jié)果相符。

心臟疾病與血糖關(guān)系密切。有學(xué)者監(jiān)測(cè)心臟病患者術(shù)前血糖發(fā)現(xiàn)，48.4%的患者血糖異常[21]。圍術(shù)期血糖波動(dòng)>50 mg/dl可顯著增加成人心臟術(shù)后AKI的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，且是成人心臟病患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22-23]。目前，術(shù)中血糖對(duì)CHD患兒CPB下心臟術(shù)后預(yù)后評(píng)估作用尚存爭(zhēng)議。Yates等[24]認(rèn)為，術(shù)中血糖升高(>6.5 mmol/L)可降低心臟病患兒CPB后存活率。但有研究認(rèn)為，CPB過程中血糖維持在4.4～6.1 mmol/L并未改善心臟病患兒預(yù)后[25]。本研究顯示，術(shù)中血糖>8.3 mmol/L是CHD CPB下心臟術(shù)后發(fā)生AKI患兒的預(yù)后危險(xiǎn)因素，與文獻(xiàn)[8]報(bào)道相符?？赡軝C(jī)制為：①血糖升高可激活Caspase-3信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)心肌凋亡；②高糖可上調(diào)核因子-κB表達(dá)，促進(jìn)炎性反應(yīng)，引起血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；③滲透性利尿作用影響Frank-Starling機(jī)制，降低LVEF，影響心功能；④血糖升高可引起電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失衡，引起代謝性酸中毒，加重組織損傷[26]；⑤圍術(shù)期血糖波動(dòng)可激活血小板，致血液高凝狀態(tài)，血栓形成。提示對(duì)CHD患兒應(yīng)注意CPB下心臟術(shù)中血糖的控制，以改善預(yù)后。

綜上所述，年齡(<12個(gè)月)、有肺炎或心力衰竭史、術(shù)前血肌酐升高(>70 μmol/L)、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間延長(zhǎng)(>30 min)、CPB時(shí)間延長(zhǎng)(>45 min)可增加CHD患兒CPB下心臟術(shù)后發(fā)生AKI的風(fēng)險(xiǎn)，CPB下心臟術(shù)中血糖的嚴(yán)格控制有助于改善術(shù)后AKI患兒的生存狀態(tài)。臨床工作中，可對(duì)高?；純哼M(jìn)行針對(duì)性干預(yù)，以降低術(shù)后AKI的發(fā)生率。