陽 梅，劉志剛，羅玉勤，何 川

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)屬惡性血液系統(tǒng)疾病，臨床治療以緩解病情發(fā)展、延長患者生存期為主要目標(biāo)[1]。VAD化療方案經(jīng)聯(lián)合使用長春新堿、阿霉素與地塞米松，有效抑制MM細(xì)胞增殖，減緩疾病進(jìn)程，但單純VAD方案易產(chǎn)生耐藥性[2]。有研究表明，在VAD治療方案上聯(lián)合小劑量沙利度胺能有效提高M(jìn)M治療效果，并能減輕VAD耐藥性[3]。為證實(shí)以上結(jié)論，我院開展如下研究。

1 對(duì)象與方法

1.1納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 患者符合“中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南(2015年修訂)”[4]中MM診斷標(biāo)準(zhǔn)：①實(shí)驗(yàn)室檢查提示骨髓單克隆漿細(xì)胞>0.1，免疫組織化學(xué)染色證實(shí)κ或λ輕鏈限制性表達(dá)；②多數(shù)患者血清IgG蛋白>30 g/L或尿輕鏈>1 g/24 h；③有或無骨髓瘤導(dǎo)致的相關(guān)器官或組織損傷，同時(shí)滿足第一條和第二條或第三條即可診斷?；颊呔哂泄趋捞弁?、貧血等臨床表現(xiàn)；只有單克隆免疫球蛋白升高及漿細(xì)胞增多者，需除外反應(yīng)性漿細(xì)胞增多和意義未明的單克隆免疫球蛋白增多癥。排除臨床資料不全者。

1.2對(duì)象及分組 選取我院2016年12月—2017年12月收治的80例MM患者，按治療方法的不同均分為觀察組與對(duì)照組，兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意。

表1 不同方法治療的多發(fā)性骨髓瘤兩組一般資料比較

1.3治療方法 ①對(duì)照組接受單純VAD化療，具體方法：長春新堿(深圳萬樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H44021772)0.4 mg，第1～4日持續(xù)靜脈滴注；阿霉素(深圳萬樂藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10930106)10 mg，第1～4日靜脈滴注；地塞米松(天津金耀集團(tuán)生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H4202009)40 mg，第1～4日口服。28 d為1個(gè)療程，共治療12個(gè)療程。②觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用小劑量沙利度胺(常州制藥廠有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H32026129)睡前口服，起始劑量100 mg/d，每周增加劑量50 mg，最終劑量保持在100～200 mg/d，維持治療12個(gè)月。期間給予阿司匹林100 mg/d口服預(yù)防血栓形成。若患者貧血癥狀嚴(yán)重(血紅蛋白<60 g/L，每組各1例)給予濃縮紅細(xì)胞支持治療，出現(xiàn)感染者(白細(xì)胞明顯升高，觀察組1例、對(duì)照組3例)應(yīng)用抗生素治療，腰椎、骨盆等部位疼痛明顯者(每組各2例)建議臥硬板床休息，必要時(shí)予唑來膦酸等藥物治療。

1.4觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)方法 ①相關(guān)血液指標(biāo)檢測(cè)：統(tǒng)計(jì)兩組治療前、治療12個(gè)月后血M蛋白、骨髓漿細(xì)胞比例、血紅蛋白及血漿血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平。血M蛋白采用瓊脂糖電泳法檢測(cè)，骨髓漿細(xì)胞比例采用免疫電泳法檢測(cè)，血紅蛋白采用全自動(dòng)血球計(jì)數(shù)儀檢測(cè)，VEGF采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)。②評(píng)估兩組治療效果[5]：若患者治療后血清和尿液中未發(fā)現(xiàn)M蛋白，骨髓漿細(xì)胞比例<5%，且至少持續(xù)6周為完全緩解；若患者治療后血清M蛋白下降>50%和(或)尿輕鏈下降>90%或尿輕鏈<200 mg/24 h，持續(xù)6周，非分泌型患者骨髓漿細(xì)胞比例下降>50%為部分緩解；若患者治療后血清M蛋白下降25%～49%和(或)尿輕鏈下降50%～89%，但仍>200 mg/24 h，持續(xù)6周，非分泌型患者骨髓漿細(xì)胞比例下降25%～49%為疾病進(jìn)展；若患者治療后M蛋白減少<25%或M蛋白及骨髓漿細(xì)胞比例明顯升高為無效。完全緩解、部分緩解視為治療有效。③觀察兩組治療不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1兩組治療前后血液檢查結(jié)果比較 治療后，兩組血M蛋白、骨髓漿細(xì)胞比例及血漿VEGF水平均較治療前顯著下降，血紅蛋白水平較治療前顯著上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且治療后觀察組血M蛋白、骨髓漿細(xì)胞比例及血漿VEGF水平顯著低于對(duì)照組，血紅蛋白水平顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 不同方法治療的多發(fā)性骨髓瘤兩組治療前后血液指標(biāo)比較

2.2兩組治療效果比較 觀察組治療有效率為57.5%高于對(duì)照組的15.0%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=15.63，P<0.001)。見表3。

表3 不同方法治療的多發(fā)性骨髓瘤兩組治療效果比較[例(%)]

2.3兩組治療不良反應(yīng)比較 兩組嗜睡、下肢水腫、消化道癥狀、皮疹、周圍神經(jīng)炎、血液毒性發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 不同方法治療的多發(fā)性骨髓瘤兩組治療不良反應(yīng)比較[例(%)]

3 討論

MM發(fā)生與電離輻射、病毒感染、慢性抗原刺激存在密切的聯(lián)系，該病以單克隆漿細(xì)胞惡性增殖，并分泌大量單克隆免疫球蛋白抑制正常免疫蛋白分泌為主要特征，疾病廣泛破壞骨骼系統(tǒng)，造成反復(fù)感染、貧血、腎功能下降等[6-7]。隨著細(xì)胞遺傳、生物分子學(xué)及蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，MM的臨床治療方案也越來越豐富，主要包括化療、蛋白酶體抑制劑治療、造血干細(xì)胞移植、血管生成抑制劑治療等，尋求最佳治療方案，以延長患者生存期，是目前臨床研究的熱點(diǎn)[8]。相較常規(guī)MP化療方案，VAD方案化療毒副反應(yīng)小，治療有效率高；而與蛋白酶體抑制劑等新藥相比，VAD方案價(jià)格更低廉，更易被患者所接受，是臨床治療MM應(yīng)用性較強(qiáng)的方案之一[9]。VAD方案通過持續(xù)滴注長春新堿與阿霉素，同時(shí)加用大劑量地塞米松，能有效降低骨髓細(xì)胞中白細(xì)胞介素-6(IL-6)mRNA的表達(dá)，進(jìn)而抑制骨髓細(xì)胞生長，但VAD方案會(huì)產(chǎn)生耐藥性，影響患者治療效果，故單獨(dú)VAD方案治療應(yīng)用性有限[10]。

除MM細(xì)胞自身惡性克隆增殖外，骨髓微環(huán)境與MM細(xì)胞的增殖、遷移、耐藥等變化密切相關(guān)。當(dāng)MM細(xì)胞黏附于骨髓基質(zhì)細(xì)胞(bone marrow stromal cells, BMSCs)后，將促進(jìn)MM細(xì)胞與BMSCs分泌VEGF、堿性纖維母細(xì)胞生長因子、IL-6及腫瘤壞死因子-α等，促進(jìn)骨髓血管新生及腫瘤細(xì)胞生長、增殖、轉(zhuǎn)移[11]?；谝陨习l(fā)現(xiàn)，有學(xué)者提出，若能經(jīng)藥物改變骨髓微環(huán)境，改變MM細(xì)胞與微環(huán)境間的接觸方式，降低MM細(xì)胞在骨髓中的生存率，便可實(shí)現(xiàn)抑制MM病情發(fā)展、延長患者生存期的目標(biāo)[12]。

沙利度胺是一種免疫調(diào)節(jié)劑，其在抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)及抗血管生成中具有一定的功效[13]。本文結(jié)果顯示治療后觀察組血M蛋白、骨髓漿細(xì)胞比例及血漿VEGF水平均明顯低于對(duì)照組，血紅蛋白水平明顯高于對(duì)照組，與王曉玲等[14]研究結(jié)果一致。這可能與小劑量沙利度胺能有效抗新生血管生成、抑制VEGF分泌，并調(diào)劑免疫功能，降低基質(zhì)細(xì)胞對(duì)MM細(xì)胞的黏附作用，降低IL-6含量，并抑制MM細(xì)胞DNA合成，減少M(fèi)M細(xì)胞增殖等作用有關(guān)[15-16]。本研究結(jié)果還顯示，觀察組治療效果顯著優(yōu)于對(duì)照組，考慮原因?yàn)樯忱劝纺芡ㄟ^直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或?qū)⒘黾?xì)胞阻滯于G1期，使得BMSCs產(chǎn)生的IL-6及VEGF減少，進(jìn)而減輕VAD方案的耐藥性，促進(jìn)患者轉(zhuǎn)歸[17]。此外，兩組嗜睡、下肢水腫、消化道癥狀、皮疹、周圍神經(jīng)炎、血液毒性發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且患者均可耐受，未出現(xiàn)骨髓抑制及深靜脈血栓形成等嚴(yán)重情況，表明聯(lián)合小劑量沙利度胺治療MM并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生，安全性良好，與董如男和陶燕燕[18]報(bào)道結(jié)果相符。

綜上所述，小劑量沙利度胺聯(lián)合VAD化療能有效改善MM患者血液相關(guān)指標(biāo)，提高治療效果，且不增加藥物不良反應(yīng)，值得臨床推廣應(yīng)用。