許春月 王振燕 楊春霞

(河北燕達(dá)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科，河北 三河 065201)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrent spontaneous abortion,RSA)是指女性與同一性伴侶連續(xù)發(fā)生2次及2次以上的自然流產(chǎn)。RSA發(fā)病率約為1%～5%[1]，并有逐年上升的趨勢，其病因復(fù)雜，目前已知的病因主要包括胚胎染色體異常、母體子宮解剖異常、免疫功能異常、內(nèi)分泌異常、血栓前狀態(tài)(prethromboticstate，PTS)等。妊娠期女性血液呈生理性高凝狀態(tài)，凝血因子活性增加，同時纖維蛋白原(FIB)顯著增加，而異常的血液高凝則增加妊娠期并發(fā)癥的風(fēng)險。近年來研究顯示，RSA孕婦胎盤底蛻膜、胎盤絨毛及臍帶血管內(nèi)血栓形成使胎盤灌注不良[2]，且越來越多的研究表明血栓性缺血與RSA的發(fā)生具有很強的相關(guān)性[3]。孕婦血液持續(xù)性的異常高凝狀態(tài)，即PTS被認(rèn)為是導(dǎo)致RSA的重要原因之一。目前，抗凝和抗血栓是治療PTS致RSA患者的核心方法，低分子量肝素鈉為首選治療藥物，這也是目前公認(rèn)的最有效的治療手段，經(jīng)抗凝和抗血栓治療后部分患者可獲得正常妊娠。壽胎丸是中醫(yī)治療RSA的專方，臨床保胎成功率高。2018-01—2019-08，我們采用加味壽胎丸聯(lián)合低分子量肝素鈉治療PTS致RSA 36例，并與低分子量肝素鈉治療36例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部72例均為河北燕達(dá)醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)科門診PTS致RSA患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組36例，年齡22～39歲，平均(30.0±4.1)歲；病程1～9年，平均(3.0±2.0)年；體質(zhì)量指數(shù)(BMI)19.8～32.6，平均24.95±3.89；流產(chǎn)次數(shù)2～4次，平均(2.69±0.75)次；懷孕天數(shù)42～54 d，平均(48.5±3.7) d。對照組36例，年齡22～36歲，平均(28.9±4.3)歲；病程1～10年，平均(3.0±2.2)年；BMI 20.18～35.7，平均25.31±4.60；流產(chǎn)次數(shù)2～5次，平均(2.81±0.86)次；懷孕天數(shù)40～54 d，平均(49.1±4.1) d。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷參照《婦產(chǎn)科學(xué)》[4]確診。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)婦科學(xué)》[5]確診為滑胎，辨證為腎虛血瘀證。

1.2.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，中醫(yī)辨證為腎虛血瘀證；②本次確認(rèn)妊娠且孕周在8周內(nèi)，B超提示宮內(nèi)妊娠且子宮大小、孕囊與停經(jīng)周數(shù)相符；③以下實驗室指標(biāo)至少1項異常者：D-二聚體(D-D)>0.5 μg/mL，纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)>5.0 μg/mL，F(xiàn)IB>4.0 g/L；④近3個月內(nèi)未進(jìn)行相關(guān)藥物治療。本研究經(jīng)河北燕達(dá)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審批通過，患者均簽署知情同意書。

1.2.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①夫婦一方或雙方染色體異常者；②生殖器官解剖結(jié)構(gòu)異常及相關(guān)病變(子宮黏膜下肌瘤、子宮腺肌癥、子宮內(nèi)膜息肉、宮腔粘連等)者；③合并內(nèi)分泌疾病(甲狀腺功能異常、糖尿病)者；④患有嚴(yán)重感染、血栓性疾病、腎臟病等全身性疾病者；⑤近3個月服用抗凝、促纖溶及激素類藥物者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 低分子量肝素鈉注射液(齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20030429)5 000 IU皮下注射，每日1次。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用加味壽胎丸治療。藥物組成：桑寄生10 g，續(xù)斷10 g，菟絲子30 g，阿膠10 g，丹參10 g，牛膝6 g，川芎6 g。日1劑，水煎2次共取汁300 mL，分早、晚2次服。

1.3.3 療程 2組均治療4周。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察2組凝血相關(guān)實驗室指標(biāo)D-D、FDP、FIB變化情況，以及孕12周胚胎存活率。抽取靜脈血5 mL放入枸櫞酸鈉抗凝管，抽血后1 h內(nèi)采用法國生物梅里埃公司生產(chǎn)的IDAS特種蛋白分析儀及配套試劑，采用免疫熒光法檢測D-D、FDP及FIB水平。孕12周時，經(jīng)腹部B超觀察，胚胎大小與孕周相符，有胎芽及胎心搏動，判斷為胚胎存活。

2 結(jié) 果

2.1 2組治療前后D-D、FDP、FIB水平比較 見表1。

表1 2組治療前后D-D、FDP、FIB水平比較

由表1可見，治療后2組D-D、FDP、FIB水平均低于本組治療前(P<0.05)，且治療組均低于對照組(P<0.05)。

2.2 2組孕12周胚胎存活率比較 見表2。

表2 2組孕12周胚胎存活率比較 例

由表2可見，治療組孕12周胚胎存活率高于對照組(P<0.05)。

3 討 論

PTS是一種機體獲得性或遺傳性凝血功能異常，病理改變?yōu)榛颊咧寡?、凝血、抗凝和纖溶系統(tǒng)功能失調(diào)或障礙，導(dǎo)致血液呈持續(xù)性高凝狀態(tài)，易于形成血栓。妊娠期血液異常的高凝狀態(tài)可使母胎紐帶—子宮胎盤部位纖維蛋白沉積，導(dǎo)致胎盤血流狀態(tài)改變，胎盤局部微血栓形成甚至引起胎盤梗死，子宮—胎盤循環(huán)血流灌注不良，胚胎組織持續(xù)缺血缺氧，最終導(dǎo)致胚胎發(fā)育不良，引起胎兒宮內(nèi)生長受限和RSA等[6-10]。

抗凝治療為PTS致RSA患者的核心治療措施，低分子量肝素鈉為首選治療藥物[11]。低分子量肝素鈉是一類高效的抗凝劑，通過與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合抑制凝血因子Xa活性，從而快速抑制血栓形成。在生殖領(lǐng)域，低分子量肝素鈉對PTS致RSA患者的治療效果已得到證實，可改善血液高凝狀態(tài)，降低孕婦的血液黏度，從而改善母胎血液循環(huán)。研究表明，低分子量肝素鈉可影響滋養(yǎng)細(xì)胞的侵襲遷移能力并減少細(xì)胞凋亡，增強子宮內(nèi)膜血管生成，抑制抗體的生成，抑制補體的激活和補體介導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)，調(diào)節(jié)母胎免疫系統(tǒng)[12-13]，并且指出低分子量肝素鈉不通過胎盤，用藥安全性較高[14]。

RSA屬中醫(yī)學(xué)“滑胎”范疇，具有反復(fù)發(fā)作、胚胎應(yīng)期而下的特點，是婦科臨床疑難病癥之一。《女科經(jīng)綸》曰：“女之腎臟系于胎，是母之真氣，子所系也?！敝嗅t(yī)學(xué)認(rèn)為，腎乃先天之本，主封藏、生長發(fā)育，其生理功能貫穿整個孕育過程。腎氣健旺為孕育胚胎的基礎(chǔ)?！把涣?，血瘀而不行”，滑胎的病因病機是腎虛血瘀，以致沖任虛衰，胎失所養(yǎng)，胎結(jié)不實，而致墮胎小產(chǎn)反復(fù)發(fā)作；屢次流產(chǎn)，沖任受損，血液停滯，瘀血留內(nèi)，新血不生，沖任受傷，腎陰精血化生乏源加重腎虛，胎元失養(yǎng)而不固，屢孕屢墮。說明滑胎血瘀證與RSA的PTS病理機制相吻合。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，瘀血既是RSA的PTS致病因素，又是病理產(chǎn)物。在治療時應(yīng)補腎活血，補腎以安胎元，瘀祛而不傷胎。補腎可以調(diào)節(jié)腎的陰陽平衡，同時腎氣又可推動氣血運行。張錫純認(rèn)為“若但補助妊婦，使其氣血壯旺固攝，以為母強自能蔭子，此又非熟籌完全也”。張錫純認(rèn)為，本病的治法“誠以保胎所用之藥，當(dāng)注重于胎，以變化胎之性情氣質(zhì)，使之善吸其母之氣化以自養(yǎng)，自無流產(chǎn)之虞”，并創(chuàng)制了“壽胎丸”，認(rèn)為“此乃于最易流產(chǎn)者屢次用之皆效”。加味壽胎丸由壽胎丸加丹參、牛膝、川芎而成。方中菟絲子補腎益精，味甘性平，溫而不燥，滋而不膩，益陰而固陽，壯胎元以安胎，張錫純稱之為“最善治流產(chǎn)之藥”；桑寄生、續(xù)斷補腎強筋骨，使胎氣強壯；阿膠滋陰養(yǎng)血；丹參、川牛膝、川芎活血祛瘀生新，同時川牛膝引諸藥下行入胞宮。諸藥合用，共奏補腎、活血、安胎之功?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，復(fù)方壽胎丸可有效改善RSA患者子宮、胎盤的血液循環(huán)，促進(jìn)胎盤絨毛發(fā)育，改善微循環(huán)，調(diào)節(jié)組織代謝，降低子宮緊張度，抑制子宮平滑肌收縮活動，增強垂體、卵巢促黃體功能和雌、孕激素樣活性，調(diào)節(jié)母胎免疫系統(tǒng)等以發(fā)揮保胎功效[15-17]；桑寄生能夠通過阻斷丙二醛生成，產(chǎn)生抑制血小板黏附和聚集的效用[18]；丹參可改善血液黏度，抗血小板聚集，降低D-D濃度，調(diào)節(jié)內(nèi)外凝血-纖溶系統(tǒng)[19]；牛膝水提取粗多糖可降低FIB值，具有顯著的抗凝血活性[20]；川芎提取物可延長活化部分凝血酶原時間(APTT)[21]，抑制血小板5-羥色胺釋放，抑制血小板血栓素A2生成，起到抗血小板聚集及抗血栓栓塞的作用[22-23]。

張錫純認(rèn)為“凡受妊之婦，于兩月之后徐服(壽胎丸)一料，必?zé)o流產(chǎn)之弊”。母體腎精、腎氣充盛，母胎維系通路正常，胎有所倚，所以胎氣強壯得以存活。壽胎丸使胚胎“善吸母之氣化以自養(yǎng)”的作用，是指促進(jìn)胎兒吸取母體的精微之氣，得以充養(yǎng)自身。從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)來看，RSA患者普遍存在胎盤“淺著床”，壽胎丸針對胎盤與子宮內(nèi)膜和子宮肌層建立動靜脈吻合時發(fā)揮作用，防止胎盤血液循環(huán)障礙，這恰巧符合了胎盤的生理功能，且壽胎丸的服用時間和胎盤形成的時間恰為一致，因此認(rèn)為壽胎丸在胎盤的形成過程中發(fā)揮作用，有利于母胎血液供應(yīng)和物質(zhì)交換[24]。綜上所述，考慮壽胎丸有可能通過改善母胎血液循環(huán)達(dá)到治療RSA的目的。

目前，國內(nèi)外沒有明確PTS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，因此篩選PTS患者有一定的難度。纖溶與凝血系統(tǒng)的動態(tài)平衡是保證凝血功能穩(wěn)態(tài)、血流通暢的重要條件，纖溶與凝血系統(tǒng)失衡會導(dǎo)致血栓及溶血性疾病的發(fā)生。大量研究顯示，D-D、FDP及FIB的升高反映了纖溶系統(tǒng)活躍，提示血液繼發(fā)性纖溶亢進(jìn)，呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[25-26]。研究表明，RSA患者D-D、FDP、FIB含量較正常妊娠婦女顯著增高，因此認(rèn)為D-D、FDP、FIB可作為高凝狀態(tài)判斷指標(biāo)，可用來預(yù)測RSA患者PTS[27-29]。本研究結(jié)果表明，治療后治療組D-D、FDP、FIB水平均低于對照組(P<0.05)；治療組胚胎存活率(孕12周)高于對照組(P<0.05)。說明中醫(yī)通過辨病辨證相結(jié)合輔以補腎活血方藥加味壽胎丸聯(lián)合西藥低分子量肝素鈉可增強抗凝、抗栓效果，顯著改善RSA患者的PTS，有效改善母胎血液循環(huán)，提高保胎成功率，為臨床治療RSA提供了新的思路，值得臨床推廣。