尚靜 懷德 殷敏 張希龍 程雷 徐敏 解成蘭

[摘要] 目的 探討阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）患者血漿白細胞介素-10（IL-10）、血管內皮生長因子（VEGF）水平變化及臨床意義。 方法 選取2016年3月～2019年3月徐州醫(yī)科大學附屬淮安醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的OSAHS患者219例，所有OSAHS患者均行多導睡眠診斷分析系統(tǒng)（PSG）監(jiān)測，根據(jù)每小時睡眠呼吸暫停次數(shù)（AHI）將其分為輕度OSAHS組（AHI：5～15次/h，n = 69）、中度OSAHS組（AHI：16～30次/h，n = 73）、重度OSAHS組（AHI：>30次/h，n = 77）。同期隨機選取在我院行健康體檢的志愿者60名為對照組。比較各組研究對象PSG監(jiān)測指標;比較各組研究對象血漿IL-10、VEGF水平;采用多元逐步回歸分析VEGF、IL-10與一般資料、PSG監(jiān)測指標的相關性。 結果 OSAHS輕、中、重三組的AHI、氧飽和指數(shù)（ODI）、血氧飽和度（SaO2）≤90%占比均高于對照組，且呈依次升高趨勢（P < 0.05）;OSAHS輕、中、重三組的最低動脈血氧飽和度（LSaO2）低于對照組，且呈依次下降趨勢（P < 0.05）。OSAHS輕、中、重三組的VEGF高于對照組，且呈依次升高趨勢（P < 0.05）;OSAHS輕、中、重三組的IL-10低于對照組，且呈依次下降趨勢（P < 0.05）。多元逐步回歸分析結果顯示，VEGF與LSaO2呈負相關（r = -0.386，P < 0.05），與Epworth嗜睡量表-評分呈正相關（r = 0.427，P < 0.01）;IL-10與LSaO2呈正相關（r = 0.461，P < 0.01），與年齡、AHI呈負相關（r = -0.402、-0.452，P < 0.01或P < 0.05）。結論 OSAHS患者中血漿IL-10、VEGF均呈現(xiàn)異常表達，可導致血管異常增生，炎性反應激活，加快OSAHS患者的病情進展。

[關鍵詞] 白細胞介素-10;血管內皮生長因子;阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;病情

[中圖分類號] R56? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）06（b）-0129-05

Changes of plasma IL-10 and VEGF levels in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome and their clinical significance

SHANG Jing1? ?HUAI De1? ?YING Min2? ?ZHANG Xilong3? ?CHENG Lei2? ?XU Min4? ?XIE Chenglan5

1.Department of Otolaryngology， Huai′an Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University， Huai′an Second People′s Hospital， Jiangsu Province， Huai′an? ?223002， China; 2.Department of Otolaryngology， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing? ?210029， China; 3.Department of Respiratory and Critical Care Medicine， the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University， Jiangsu Province， Nanjing? ?210029， China; 4.Department of Imaging， Huai′an Second People′s Hospital， Huai′an Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University， Jiangsu Province， Huai′an? ?223002， China; 5.Department of Anesthesiology， Huai′an Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University， Huai′an Second People′s Hospital， Jiangsu Province， Huai′an? ?223002， China

[Abstract] Objective To investigate the changes and clinical significance of plasma interleukin-10 （IL-10） and vascular endothelial growth factor （VEGF） in patients with obstructive sleep apnea hypopnea syndrome （OSAHS）. Methods From March 2016 to March 2019， 219 patients with OSAHS admitted to Huai′an Hospital Affiliated to Xuzhou Medical University （hereinafter referred to as “our hospital”） were selected. All OSAHS patients were monitored by polysomnography diagnostic analysis system （PSG）. According to the number of sleep apnea per hour （AHI）， they were divided into light OSAHS group （AHI： 5-15 times/h， n = 69）， moderate OSAHS group （AHI： 16-30 times/h， n = 73）， severe OSAHS group （AHI： >30 times/h， n = 77）. During the same period， 60 volunteers who underwent physical examination in our hospital were randomly selected as the control group. PSG monitoring indexes of each group were compared， plasma IL-10 and VEGF levels in each group were compared， the correlation of VEGF and IL-10 with general data and PSG monitoring indicators were analyzed by multiple stepwise regression. Results The proportion of AHI， oxygen saturation index （ODI） and blood oxygen saturation （SaO2） ≤90% in the light， medium and heavy OSAHS groups were higher than those in the control group， and increased in turn （P < 0.05）. The lowest SaO2 （LSaO2） of the OSAHS light， medium and heavy groups were lower than those of the control group and showed a downward trend in turn （P < 0.05）. VEGF in the light， medium and heavy OSAHS groups were higher than those in the control group， and showed an ascending trend （P < 0.05）， IL-10 in light， medium and heavy OSAHS groups were lower than those in the control group and showed a decreasing trend （P < 0.05）. The results of multiple stepstep regression analysis showed that VEGF was negatively correlated with LSaO2 （r = -0.386， P < 0.05）， positive correlation with Epworth sleepiness scale - score （r = 0.427， P < 0.01）; IL-10 was positively correlated with LSaO2 （r = 0.461， P < 0.01）， it was negatively correlated with age and AHI （r = -0.402， -0.452， P < 0.05 or P < 0.01）. Conclusion Abnormal expression of plasma IL-10 and VEGF in OSAHS patients can lead to vascular dysplasia， inflammatory response activation， and accelerate the disease progression of OSAHS patients.

[Key words] Interleukin-10; Vascular endothelial growth factor; Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Condition

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAHS）是指人在睡眠狀態(tài)時全部或部分上氣道頻繁發(fā)生堵塞，口鼻氣流停止超過10 s以上的一類睡眠呼吸性疾病，通常發(fā)生在中年以上人群，臨床主要表現(xiàn)為頭暈乏力、嗜睡、呼吸暫停、頭痛、睡眠行為異常等癥狀[1-2]。該病癥可擾亂患者睡眠時的正常通氣狀態(tài)，既往研究證實OSAHS是心血管疾病的一個獨立危險因素[3]。目前臨床有關OSAHS的具體發(fā)病機制尚不十分明確，其主要生理病理性改變?yōu)榈脱跹Y[4]。反復缺氧可以活化血管內皮生長因子（VEGF）基因的轉錄和增強VEGF mRNA的穩(wěn)定性，進而促進VEGF表達，促進血管內皮細胞的分裂增生和增加血管通透性[5]。此外，缺氧還可引起機體免疫系統(tǒng)功能活性改變，激活體內的炎性因子，使白細胞介素-10（IL-10）生成增多，最終引起呼吸肌張力減弱及收縮功能降低[6]。本研究通過探討血漿IL-10、VEGF水平與OSAHS患者病情的關系，以期為OSAHS相關心血管疾病的發(fā)生機制提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年3月～2019年3月徐州醫(yī)科大學附屬淮安醫(yī)院（以下簡稱“我院”）收治的OSAHS患者219例，本研究獲得我院醫(yī)學倫理委員會的批準。納入標準：①符合《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）》[7]中的相關診斷標準;②呼吸暫停定義為口鼻氣流均停止>10 s，低通氣定義為睡眠過程中呼吸氣流強度較基礎水平降低>50%同時伴有動脈血氧飽和度（SaO2）下降>4%，每小時睡眠呼吸暫停次數(shù)（AHI）≥5次/h;③積極配合并完成各項指標檢測者;④研究對象及家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①既往接受過懸雍垂顎咽成形術、口腔矯正器、呼吸機等治療者;②伴有惡性腫瘤、腦卒中、過敏性疾病、嚴重高脂血癥、糖尿病、血液系統(tǒng)疾病、肺部疾病、急慢性感染等;③伴有心肝腎等重要臟器功能不全者。所有OSAHS患者均行多導睡眠診斷分析系統(tǒng)（PSG）監(jiān)測，根據(jù)AHI將其分為輕度OSAHS組（AHI：5～15次/h，n = 69）、中度OSAHS組（AHI：16～30次/h，n = 73）、重度OSAHS組（AHI：> 30次/h，n = 77）。同期隨機選取我院60名健康體檢者為對照組。各組研究對象性別、年齡、體重指數(shù)（BMI）、冠心病史、高血壓病史比較，差異無統(tǒng)計學意義（P > 0.05），具有可比性。見表1。

1.2 方法

1.2.1 PSG監(jiān)測? 于患者入院第2天入睡前，健康體檢者于體檢當日入睡前佩戴PSG監(jiān)測系統(tǒng)（美國Neurotronics公司生產(chǎn)），監(jiān)測前1 d禁服酒、茶、咖啡等興奮物以及各類鎮(zhèn)靜藥物，睡眠呼吸監(jiān)測時間持續(xù)一整晚且不少于7 h，記錄所有研究對象的AHI、最低動脈血氧飽和度（LSaO2）、氧飽和指數(shù)（ODI）、SaO2≤90%占比例數(shù)。

1.2.2 血清指標檢測? 于PSG監(jiān)測次日清晨，采集所有研究對象清晨空腹靜脈血4 mL，采用肝素鈉抗凝，經(jīng)2000 r/min離心15 min，離心半徑12 cm，分離上層血漿，置于-30℃冰箱中待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測VEGF、IL-10水平，嚴格遵守試劑盒（上海晶都生物技術有限公司，生產(chǎn)批號：20160122）說明書進行。

1.3 觀察指標

比較各組研究對象PSG監(jiān)測指標;比較各組研究對象血漿IL-10、VEGF水平;采用多元逐步回歸分析VEGF、IL-10與一般資料、PSG監(jiān)測指標的相關性。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料采用均數(shù)±標準差（x±s）表示，多組獨立樣本的比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用LSD-t檢驗。計數(shù)資料采用百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。采用多元逐步回歸分析VEGF、IL-10與一般資料、PSG監(jiān)測指標的相關性，結果以回歸系數(shù)b表示。以P < 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 各組研究對象PSG監(jiān)測指標比較

各組研究對象的AHI、LSaO2、ODI、SaO2≤90%占比整體比較，差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;OSAHS輕、中、重三組的AHI、ODI、SaO2≤90%占比均高于對照組，且呈依次升高趨勢（P < 0.05）; OSAHS輕、中、重三組的LSaO2低于對照組，且呈依次下降趨勢（P < 0.05）。見表2。

2.2 各組研究對象血漿IL-10、VEGF水平比較

各組研究對象IL-10、VEGF整體比較差異有統(tǒng)計學意義（P < 0.05）;OSAHS輕、中、重三組的VEGF高于對照組，且呈依次升高趨勢（P < 0.05）;OSAHS輕、中、重三組的IL-10低于對照組，且呈依次下降趨勢（P < 0.05）。見表2。

2.3 VEGF、IL-10與一般資料、PSG監(jiān)測指標的多元逐步回歸分析

將VEGF與年齡、BMI、ESS、AHI、LSaO2、ODI、SaO2 ≤90%占比進行多元逐步回歸分析，得逐步回歸方程：Y1 = 1028.219-7.293X1+9.672X2（Y1：VEGF，X1：LSaO2，X2：ESS），R2=0.452（F = 26.938，P = 0.000）;由方程可知，VEGF與LSaO2呈負相關（r = -0.386，P = 0.013），與ESS評分呈正相關（r = 0.427，P = 0.006），而與年齡、BMI、AHI、ODI、SaO2≤90%無相關性（r = 0.186、0.168、0.119、0.042、0.134，P = 0.364、0.352、0.336、0.826、0.376）;將IL-10與年齡、BMI、ESS、AHI、LSaO2、ODI、SaO2≤90%占比進行多元逐步回歸分析，得逐步回歸方程：Y2 = 0.652+0.264X1-0.159X3-0.108X4（Y2：IL-10，X3：年齡，X4：AHI），R2=0.673（F = 42.186，P = 0.000）;由方程可知，IL-10與LSaO2呈正相關（r = 0.461，P = 0.000），與年齡、AHI呈負相關（r = -0.402、-0.452，P = 0.012、0.000），而與BMI、ESS、ODI、SaO2≤90%無相關性（r = 0.158、0.096、0.158、0.154，P = 0.076、0.625、0.354、0.359）。

3 討論

據(jù)以往調查顯示，我國OSAHS的患病人數(shù)呈逐年上升趨勢，且該病多發(fā)于老年患者[8-11]。OSAHS作為一種具有潛在危害的疾病，可導致患者產(chǎn)生低氧血癥、刺激性氧化應激、炎性反應，引起脂肪代謝異常、內皮功能損傷以及動脈粥樣硬化，最終導致心血管疾病的發(fā)生[12-13]。因此，深刻認識到該病的危險性，并對其作出準確的診斷，對于改善患者預后具有積極的臨床意義。PSG檢查被認為是OSAHS診斷的金標準，本研究中的PSG相關監(jiān)測指標呈現(xiàn)規(guī)律性升高或下降，與OSAHS病情嚴重程度結果基本一致。但由于該監(jiān)測需要特殊的實驗環(huán)境，且對頭部要粘貼電極，影響患者正常的睡眠。此外，PSG監(jiān)測設備較貴，很多基層醫(yī)院尚無此條件實施PSG監(jiān)測，給OSAHS的診斷帶來諸多不便[14-15]。所以本研究探討可以為臨床更為普遍使用的實驗室指標。

既往研究顯示，炎癥介質的大量釋放在OSAHS所致的一系列生理病理變化過程中發(fā)揮重要作用，是OSAHS引起各系統(tǒng)紊亂的主要原因之一[16]?，F(xiàn)臨床的報道多集中于分析OSAHS與IL-6、IL-8等前炎性因子的關系，但有關OSAHS對IL-10等抗炎因子的影響尚不多見。本研究中OSAHS患者的IL-10水平明顯低于對照組，且隨著病情嚴重程度的增加，其水平呈下降趨勢?？梢奍L-10在OSAHS的病情進展中發(fā)揮重要作用。OSAHS患者夜間反復的呼吸暫停引發(fā)低氧，造成的氧化應激可引發(fā)機體系統(tǒng)性炎癥。IL-10主要由Th2輔助性細胞分泌，可通過抑制促炎因子IL-6、IL-8、腫瘤壞死因子-α的生成、抑制巨噬細胞的提呈抗原作用、抑制中性粒細胞聚集等來抑制機體炎性反應[17-18]。相關細胞實驗亦顯示[19]，低氧對IL-10的調控可能通過JAK/STAT3通路信號傳導。OSAHS患者中IL-10的缺失可使機體對病原體抵抗力增強，也導致免疫反應的紊亂和多種免疫介導的疾病，加重機體組織損傷。

VEGF又稱血管通透因子，可促進內皮增殖分化、促進新生血管產(chǎn)生以及提高微血管，進而誘發(fā)動脈粥樣硬化，甚至引發(fā)斑塊的發(fā)生。其在正常人和動物中一般表達水平較低，在病理情況下可出現(xiàn)過量表達，其合成及活性發(fā)揮受到多水平、多因素的調節(jié)，如癌基因、缺氧、細胞間質成分等，其中缺氧是最主要的調控因素[20-22]。OSAHS是被公認的一種與睡眠相關性的缺氧性疾病，當OSAHS患者處于缺氧狀態(tài)時，細胞可合成缺氧誘導因子，該缺氧誘導因子可通過激活正常的缺氧感受基因，進而使VEGF的表達上調。本研究中OSAHS患者的VEGF表達上調，且隨著病情嚴重程度的增加，水平呈升高趨勢?？梢奦EGF在OSAHS的病情進展中發(fā)揮重要作用。OSAHS病情越重，缺氧程度越重。缺氧激活缺氧誘導因子，提高VEGF mRNA轉錄水平，促進血管生成，引起血管內皮功能紊亂，OSAHS長期慢性間歇低氧的存在有助于動脈粥樣硬化的進展，促進心血管疾病的發(fā)生與進展[23-25]。

本研究結果還顯示，VEGF與LSaO2呈負相關，與ESS評分呈正相關;IL-10與LSaO2呈正相關，與年齡、AHI呈負相關?？梢?，檢測IL-10、VEGF有助于預測OSAHS的嚴重程度。

綜上所述，OSAHS患者中血漿IL-10、VEGF均呈現(xiàn)異常表達，可導致異常血管增生，炎性反應激活，加快OSAHS患者的病情進展。臨床可考慮通過監(jiān)測上述指標對OSAHS患者進行防治。

[參考文獻]

[1]? Ben Ner D，Carmel-Neiderman NN，F(xiàn)liss DM，et al. The Interaction Between Craniofacial Computed Tomographic Dimensional Parameters and BMI inObstructive Sleep Apnea [J]. J Maxillofac Oral Surg，2019，18（2）：299-306.

[2]? Ko CY，Liu QQ，Su HZ，et al. Gut microbiota in obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome：disease-related dysbiosis and metabolic comorbidities [J]. Clin Sci （Lond），2019，133（7）：905-917.

[3]? 劉伶俐，蘇曉靈.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征誘發(fā)心血管疾病機制的研究進展[J].山東醫(yī)藥，2016，56（16）：101-103.

[4]? More CE，Papp C，Harsanyi S，et al. Altered irisin/BDNF axis parallels excessive daytime sleepiness in obstructive sleep apneapatients [J]. Respir Res，2019，20（1）：67.

[5]? 曹悅鞍，盛曉燕，李麗華，等.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清HIF-1α和VEGF水平及其與血壓的關系[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學雜志，2018，28（12）：101-104.

[6]? 劉露，高楠.Treg細胞及其細胞因子IL-10在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征合并急性腦梗死患者外周血中的動態(tài)表達研究[J].陜西醫(yī)學雜志，2018，47（3）：295-298.

[7]? 中華醫(yī)學會呼吸病學分會睡眠呼吸障礙學組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）[J].中華結核和呼吸雜志，2012，35（1）：9-12.

[8]? 徐冰，金勇斌.鼻淵通竅顆粒對老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者炎癥因子水平的影響[J].中國老年學雜志，2019，39（2）：305-308.

[9]? 廖濤.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征和高血壓的關系[J].廣東醫(yī)學，2017，38（z2）：79-80.

[10]? 周撫名，吳海鶯，白忠.Vaspin與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關性研究進展[J].中國醫(yī)藥導報，2017， 14（32）：27-30.

[11]? 袁亞芳，陳文宇，潘稚芬.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征并發(fā)充血性心力衰竭的機制研究進展[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（35）：165-168.

[12]? Cielo CM，Duffy KA，Taylor JA，et al. Obstructive Sleep Apnea in Children With Beckwith-Wiedemann Syndrome [J]. J Clin Sleep Med，2019，15（3）：375-381.

[13]? 雷強，呂云輝，李凱，等.基于Meta分析的CPAP聯(lián)合常規(guī)降壓藥物對OSAHS合并高血壓患者的綜合療效分析[J].北京生物醫(yī)學工程，2017，36（2）：192-201，206.

[14]? 梁送民，陳仲春，黃晶晶，等.便攜式睡眠監(jiān)測儀對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的診斷價值分析[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志，2016，51（3）：209-211.

[15]? 陳宇潔，楊凌麟.兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征臨床相關因素與多導睡眠監(jiān)測的相關性分析[J].西部醫(yī)學，2012，24（12）：2305-2307.

[16]? Sozer V，Kutnu M，Atahan E，et al. Changes in inflammatory mediators as a result of intermittent hypoxia in obstructive sleep apnea syndrome [J]. Clin Respir J，2018， 12（4）：1615-1622.

[17]? 阿布來提·阿不都哈爾，布力布麗·巴哈提，徐佩茹，等.白細胞介素-6、白細胞介素-10及血管黏附因子-1在兒童阻塞性睡眠呼吸暫停-低通氣綜合征中的變化及意義[J].中華實用兒科臨床雜志，2014，29（4）：274-278.

[18]? 羅少華，高興林，吳健，等.調節(jié)性T細胞在老年阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征中的作用[J].廣東醫(yī)學，2010， 31（22）：2907-2909.

[19]? 胡波紅.IL-10通過JAK2/STAT3信號通路拮抗低氧誘導的神經(jīng)干細胞凋亡[D].衡陽：南華大學，2016.

[20]? 孔德磊.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征與動脈粥樣硬化的相關性研究[D].沈陽：中國醫(yī)科大學，2017.

[21]? 孫艾琦，孫麗丹，白麗華，等.慢性阻塞性肺疾病與阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征及重疊綜合征患者血管內皮生長因子表達差異[J].中華實用診斷與治療雜志，2017，31（3）：262-263.

[22]? 周浩，陳兵，黃敏，等.兒童阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征中VEGF、TNF-α的變化研究[J].實用醫(yī)院臨床雜志，2018，15（5）：45-47.

[23]? 詹冰潔，唐婷玉，欽光躍，等.氧化應激和內皮功能在OSAHS并發(fā)高血壓中的作用[J].國際呼吸雜志，2015，（10）：735-741.

[24]? 李浩，李延忠，王巖，等.HIF-1α、VEGF在阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者軟腭組織中的表達及其意義[J].山東大學耳鼻喉眼學報，2018，32（2）：43-47.

[25]? 張若蹊，劉殿剛.減重手術治療肥胖合并阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的研究進展[J].中國醫(yī)藥導報，2018，15（4）：35-38.

（收稿日期：2019-06-12? 本文編輯：封? ?華）