子宮頸神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma of the uterine cervix，NECUC）是一類少見的原發(fā)性宮頸惡性腫瘤，組織病理學上以小細胞癌為主[1]。近10年來，NECUC 采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO）2009老分期系統(tǒng)指導其臨床診治，但因其早期即可發(fā)生淋巴結轉(zhuǎn)移，無法準確判斷預后及指導治療。FIGO 2018宮頸癌新分期系統(tǒng)[2]，納入淋巴結轉(zhuǎn)移狀態(tài)，但對于是否能更好指導NECUC患者治療及預后尚缺乏研究。本研究旨在回顧性分析NECUC患者的臨床病理資料，按照FIGO 2018 新分期系統(tǒng)進行再分期，探討新分期系統(tǒng)對治療和預后的影響。

1 材料與方法

1.1 資料

回顧性分析2003年1月至2019年1月65例收治于重慶大學附屬腫瘤醫(yī)院的NECUC患者的臨床病理資料，中位發(fā)病年齡為46（18～70）歲。65例患者中56例（86.1%）以陰道接觸性出血或不規(guī)則出血為主要臨床表現(xiàn)，少見癥狀有陰道排液等。41例患者治療前行高危型HPV DNA 檢測，其中HPV18型陽性為26例，HPV16型陽性3例、9例陽性分型不詳、3例HPV陰性。

1.2 方法

1.2.1 手術 65例患者中42例行根治性手術，按照FIGO 2009分期系統(tǒng)，1例ⅠA1期患者行筋膜外全子宮雙附件切除、41例ⅠB1～ⅡB期患者行廣泛子宮切除和盆腔（或聯(lián)合腹主動脈旁）淋巴清掃術。42例患者中有19例行腹腔鏡手術。42例患者中20例術前行1～3個療程新輔助化療，其中行紫杉醇聯(lián)合鉑類（TP）方案化療者15例，行依托泊苷聯(lián)合順鉑（EP）方案化療者5例。術后病理提示，32例（76.2%）子宮頸深間質(zhì)受侵，20例（47.6%）淋巴血管間隙受累（LVSI），13例（30.1%）有淋巴結轉(zhuǎn)移，5例（11.9%）宮旁組織受侵，1例（2.4%）陰道切緣陽性。

1.2.2 術后治療術后42例患者中2例因無危險因素隨訪觀察，1例拒絕治療。38例輔助化療，其中采用TP 化療方案為13例、EP 化療方案為25例，26例（68.4%）完成3～6個療程化療。38例患者中29例同時行輔助放療，放射野為瘤床區(qū)及盆腔淋巴引流區(qū)，處方劑量為45～50 Gy，僅1例因治療中發(fā)生靜脈血栓及神經(jīng)源性膀胱未完成放療，1例因陰道切緣陽性補充腔內(nèi)放療2次，陰道黏膜下0.5 cm劑量為24 Gy。

1.2.3 同步放化療 65例中16例患者行同步放化療。體外放療采用6MV的X線直線加速器，處方劑量為45.0～50.4 Gy，每次1.8 Gy/d，5次/周，共25～28次完成；盆腹腔腫大淋巴結同期或后期加量10.0～16.0 Gy。16例患者中3例采用盆腔四野放療技術、6例采用三維適形放療技術、7例采用調(diào)強放療技術。體外放療15次左右采用高劑量率192Ir 后裝腔內(nèi)放療5～6次，A 點劑量為30.0～36.0 Gy。同步行EP 化療方案3～6個療程，僅2例患者因治療不良反應重導致化療＜3個療程。

1.2.4 其他 65例患者中3例行EP 化療方案3～6個療程，4例未行任何治療。

1.2.5 隨訪 采用門診、電話隨訪。隨訪截止至2020年3月，中位隨訪時間為23.6（4.0～151.0）個月，無失訪者。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學分析。生存率采用Kaplan-Meier 法計算，其比較采用Log-rank 檢驗，采用Cox 回歸模型進行多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者的生存及復發(fā)情況

65例NECUC患者的2年累積無進展生存（progression-free survival，PFS）率和總生存（overall survival，OS）率分別為40.5%和50.5%，中位PFS為16.7個月，中位OS為25.3個月。隨訪期內(nèi)65例患者中38例死亡，42例出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，32例轉(zhuǎn)移部位≥2個。復發(fā)轉(zhuǎn)移常見的部位為肺轉(zhuǎn)移26例，盆腔復發(fā)19例，肝臟或腦轉(zhuǎn)移12例，淋巴結轉(zhuǎn)移11例，骨轉(zhuǎn)移10例，陰道復發(fā)2例，其他部位轉(zhuǎn)移2例。

2.2 FIGO新老分期系統(tǒng)在各期別的病例數(shù)比較

結合治療前的影像學、術后病理等將患者按照新分期系統(tǒng)進行再分期，65例患者中有34例（52.3%）發(fā)生分期升級，其中15例（23.1%）因腫瘤大小更改分期、17例（26.2%）因術后病理或影像學提示淋巴結轉(zhuǎn)移更改分期、2例因術后病理提示宮旁組織陽性更改分期。在再分期患者中，大多數(shù)變化出現(xiàn)在ⅠB期（5例從ⅠB1期升為ⅠB2期，9例從ⅠB2期升為ⅠB3期）和ⅢC期（6例從ⅠB1期升為ⅢC1期，3例從ⅠB2期升為ⅢC1期，1例從ⅠB2期升為ⅢC2期，1例從ⅡA1期升為ⅢC1期，5例從ⅡB期升為ⅢC1期，1例從ⅢB期升為ⅢC1期），見圖1。

2.3 患者的預后影響因素分析

單因素分析顯示，患者的預后與FIGO分期、放療、化療及化療療程顯著性相關（均P＜0.05），而與腫瘤大小、化療方案選擇無關（均P＞0.05），見表1。多因素分析顯示，是否行放療（HR為0.440，95%CI為0.213～0.905，P=0.026）是影響PFS的獨立影響因素，新分期系統(tǒng)（HR為0.068，95%CI為0.013～0.325，P=0.001）及化療療程（HR為2.218，95%CI為1.059～4.643，P=0.035）是影響OS的獨立影響因素。新老分期系統(tǒng)與NECUC患者的預后密切相關，新分期系統(tǒng)對于判斷預后要優(yōu)于老分期系統(tǒng)（圖2～3）。

圖1 FIGO 2009和FIGO 2018分期系統(tǒng)在各期別的病例數(shù)比較

3 討論

NECUC是一類少見的原發(fā)性宮頸惡性腫瘤，占全部宮頸惡性腫瘤的1%～2%[3]。目前認為NECUC的發(fā)病與與HPV18型感染尤為密切，Alejo等[4]研究發(fā)現(xiàn)，NECUC中HPV18型的陽性率較其他病理類型高4倍；Castle等[5]對143篇文獻中403例宮頸小細胞癌進行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，HPV18型陽性占51%；本研究對41例NECUC患者行高危型HPV DNA檢測顯示，HPV18型陽性患者26例（63.4%），與上述報道基本一致。

NECUC治療后易復發(fā)轉(zhuǎn)移，中位復發(fā)時間＜12個月，且多為遠處轉(zhuǎn)移。王子毅等[6]對32例早期（FIGO 2009分期為Ⅰb～Ⅱa期）NECUC患者的研究發(fā)現(xiàn)，隨訪期內(nèi)14例出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，常見的部位依次為肝臟、肺臟、骨、腎上腺和腦，中位復發(fā)時間為9個月。本研究65例NECUC患者中，42例出現(xiàn)復發(fā)轉(zhuǎn)移，常見的部位為肺臟、盆腔、肝臟、腦等，中位復發(fā)時間為16.7個月，較上述文獻報道時間稍長。

NECUC通常按照FIGO宮頸癌分期系統(tǒng)進行分期，F(xiàn)IGO 2009老分期系統(tǒng)是針對臨床分期，即根據(jù)治療前的臨床檢查結果確定分期，且分期不能因術中探查情況和術后病理結果而改變。對宮頸癌臨床診療的大數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)，臨床存在FIGO分期缺失、不準確等問題[7]，而NECUC的淋巴結轉(zhuǎn)移率高，常提示預后不良，因此老分期系統(tǒng)無法準確判斷預后及指導治療。2018年FIGO更新了宮頸癌分期系統(tǒng)，將影像學和術后病理中的淋巴結狀態(tài)納入FIGO 2018新分期系統(tǒng)，但對于是否能更好指導NECUC患者治療及預后尚缺乏研究。Ishikawa等[8]開展的一項多中心回顧性研究中，納入193例NECUC患者，按照新分期系統(tǒng)再分期后發(fā)現(xiàn)，Ⅲ期患者由18例增加到74例，且新分期系統(tǒng)對于判斷NECUC患者預后要優(yōu)于老分期系統(tǒng)。本研究按照新分期系統(tǒng)再分期后，Ⅲ期患者由4例增加到20例，采用Cox回歸模型進行多因素生存分析顯示，新分期系統(tǒng)是OS的獨立預后影響因素，新分期系統(tǒng)對于判斷預后要優(yōu)于老分期系統(tǒng)，與Ishikawa等[8]研究結果一致。

表1 影響NECUC患者預后的單因素分析

表1 影響NECUC患者預后的單因素分析（續(xù)表1）

圖2 FIGO 2009和FIGO 2018分期系統(tǒng)的PFS比較

圖3 FIGO 2009和FIGO 2018分期系統(tǒng)的OS比較

目前，對于NECUC治療尚未形成標準治療方案，臨床上基本參照宮頸癌分期治療原則，并借鑒肺小細胞癌的治療經(jīng)驗。美國婦科腫瘤學會（SGO）[3]和婦科癌癥協(xié)會（GCIG）[9]均建議對NECUC所有期別行多模式治療，即將手術、放療和化療進行組合。

對于腫瘤大?。? cm 且影像學未提示淋巴結腫大的早期（Ⅰ～ⅡA期）患者，建議行根治性手術，術后輔助行EP化療方案，并可行輔助放療，是否放療優(yōu)于根治性手術，目前研究較少。Hou 等[10]研究發(fā)現(xiàn)，行根治性手術和放療的Ⅰ期（61%vs.53%，P=0.27）和Ⅱ期（48%vs.28%，P=0.308）患者的5年OS 進行比較，差異無統(tǒng)計學意義。研究顯示，NECUC患者術后病理檢查發(fā)現(xiàn)盆腔和腹主動脈旁淋巴結轉(zhuǎn)移率高達50%左右，且淋巴結轉(zhuǎn)移是早期NECUC患者的不良預后因素[11]。因此，對于早期患者術前影像學評估淋巴結狀態(tài)尤為重要，本研究中患者術后病理檢查的淋巴結轉(zhuǎn)移率為30.1%（13/42），而新分期系統(tǒng)中的Ⅲ期患者的2年OS僅為32.4%。因此，對疑有淋巴結轉(zhuǎn)移的早期患者，不建議手術。

化療雖在NECUC患者的治療中占有重要地位，但一線化療方案及療程尚不明確。目前EP化療方案最為常用，研究顯示順鉑聯(lián)合依立替康（CPT-P）[8，11]、紫杉醇聯(lián)合鉑類（TP）[12]方案對NECUC 亦有效。在療程上，Pei等[13]研究顯示，對于早期患者根治術后給予EP 化療方案至少5個療程，可延長無復發(fā)生存時間。MD安德森癌癥中心也建議，對早期NECUC患者術后輔助行EP化療方案2～4個療程，而局部晚期患者應完成4～6個療程[14]。本研究中，89.2%（58/65）患者行全身化療，69.0%（40/58）患者化療療程≥3個，Cox回歸模型多因素分析顯示化療療程是OS的獨立預后影響因素，而選擇的TP化療方案與EP化療方案的2年PFS和OS進行比較，差異均無統(tǒng)計學意義。

對于局部晚期或不適合手術的NECUC患者，建議化療聯(lián)合放療，術后輔助放療可能提高盆腔的局部控制率。Ishikawa等[11]研究發(fā)現(xiàn)，對于患者的盆腔復發(fā)風險，雖術后輔助放療較未行放療低，但差異無統(tǒng)計學意義。本研究顯示，是否行放療是影響NECUC患者PFS的獨立影響因素。因此，放療可能對延長患者PFS有益。

綜上所述，NECUC惡性程度高，復發(fā)、轉(zhuǎn)移率高，F(xiàn)IGO 新分期系統(tǒng)對于判斷預后要優(yōu)于老分期系統(tǒng)。早期患者的術前影像學評估淋巴結狀態(tài)尤為重要，足療程的化療及放療可能對改善患者生存有益。目前SGO、GCIG、MD 安德森腫瘤中心等均發(fā)布了對NECUC的診治建議，且已開展多項回顧性多中心臨床研究，未來需從分子生物學角度探索其發(fā)生發(fā)展的關鍵靶點，為精準治療找到方向，從而真正改善患者預后。