朱曉波 崔也桐 聞凌

【摘要】中央型肺癌.鱗癌T3N3M0（Ⅲb期非小細(xì)胞肺癌）的化療方案是含鉑兩藥方案，其中吉西他濱+順鉑方案為優(yōu)，該方案最大的缺點是骨髓抑制造成血小板減少。應(yīng)對方法中血小板輸注法因臨床血源緊張而無法實施，常用的升血小板藥中以重組人血小板生成素為首選，但該藥的使用必須把握好時間節(jié)點。體會：使用吉西他濱+順鉑方案發(fā)生血小板減少癥（CIT）的，再次化療時，應(yīng)于48 h之內(nèi)開始皮下注射重組人血小板生成素;用其他方案化療出現(xiàn)CIT的，可在血小板最低值出現(xiàn)前5天開始使用。本文報告1例患者，因用藥時間不當(dāng)導(dǎo)致化療中止的情況，旨在為業(yè)內(nèi)同行提供參考。

【關(guān)鍵詞】肺癌;化療;血小板減少;重組人血小板生成素

【中圖分類號】R734.2 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.13..02

1 病例報告

患者常某，男，61歲，于2013年5月確診為肺癌（右中央型鱗癌T3N3M0，第四軍醫(yī)大學(xué)確診），在院外多西他賽+順鉑化療1個周期后來我院。同年9月至2015年先后在我科住院化療8次，最后因血小板減少致咳血無法控制而被迫中止化療，報告如下。入院后于2013年9月13日繼續(xù)予多西他賽（120 mgd1.2）+順鉑（120 mg，d1.2）化療1個周期，療效判定為進(jìn)展。2014年5月9日第3次改為予吉西他濱（1.6g d1.8）+順鉑（120 mgd1.2）化療，過程順利。2014年10月20日予第4次吉西他濱（1.6g d1.8）+順鉑（120 mgd1.2），化療術(shù)后第8天血小板下降，予每日皮下注射白介素-11治療10天，血小板恢復(fù)至86×109/L，其中血小板計數(shù)低于10×109/L持續(xù)4天。2015年3月17日、2015年6月1日以多西他賽（120 mgd1）+順鉑（120 mg d1.2）方案進(jìn)行第5.6次化療，化療過程順利，但復(fù)查胸部影像療效判定為進(jìn)展。2015年6月16日第7次化療：吉西他濱（1.6g d1）+順鉑（120 mgd1.2），化療術(shù)后第7日出現(xiàn)血小板下降未進(jìn)行第8日吉西他濱化療。2015年7月22日入院復(fù)查胸部CT見右肺病灶較前明顯縮小，再予吉西他濱（1.2 g d1.8）+順鉑（120 mgd1.2）第8次化療?；熜g(shù)后24小時皮下注射重組人血小板生成素15000 u，間隔2日，皮下注射重組人血小板生成素15000 u，共3次，血小板計數(shù)維持在100×109/L以上，化療方案順利進(jìn)行。2015年12月3日予吉西他濱（1.2 g d1）+順鉑（120 mgd1.2）第9次化療，化療術(shù)第9天血小板開始下降，每日皮下注射重組人血小板生成素15000 u，持續(xù)12天，其中血小板計數(shù)低于10×109/L持續(xù)6天，患者出現(xiàn)咯血癥狀，臨床預(yù)約輸注血小板因血源緊張無果，被迫中止化療。

2 討 論

肺鱗癌的化療效果?；熓菒盒阅[瘤的主要治療方法之一，方案主要取決于組織學(xué)檢查。該患者確診為Ⅲb期非小細(xì)胞肺癌，該病診治指南推薦含鉑兩藥方案化療。大樣本研究顯示：吉西他濱聯(lián)合順鉑化療對于肺鱗癌的療效優(yōu)于多西他賽聯(lián)合順鉑聯(lián)合化療。

化療造成骨髓抑制。腫瘤的化學(xué)治療針對的是癌細(xì)胞增殖周期的不同環(huán)節(jié)，抑制細(xì)胞DNA分裂增殖能力，從而起到對腫瘤的治療作用?；熕幬锶狈x擇性，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時亦殺死不少正常骨髓細(xì)胞，因此，針對腫瘤的化療常導(dǎo)致正常骨髓血細(xì)胞前體活性下降出現(xiàn)骨髓抑制;病人在化療中隨著藥物在體內(nèi)累積量的增加，其骨髓抑制也逐漸加重。多數(shù)抗癌藥物的骨髓抑制作用出現(xiàn)于用藥后1～3周，持續(xù)2～4周恢復(fù)。該例患者血小板減少均出現(xiàn)在化療術(shù)后1周左右，皮下注射重組人血小板生成素干預(yù)治療情況下，血小板恢復(fù)仍需10天左右，重新使用吉西他濱聯(lián)合順鉑化療后血小板減少癥再次出現(xiàn)，符合腫瘤相關(guān)性血小板減少癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]。

CIT是腫瘤化療藥物的常見骨髓毒性表現(xiàn)。由于化療藥物抑制骨髓巨核細(xì)胞分裂、分化和增殖，導(dǎo)致的血小板增生低下。末梢血中血小板水平低于100×109/L的表現(xiàn)，通常發(fā)生于化療后3至14天，最低點出現(xiàn)多在第14天，部分患者最低點發(fā)生于2第8天，或21天以后。CIT最主要的危害是增加出血風(fēng)險，在臨床中，許多化療藥物和聯(lián)合方案都會出現(xiàn)不同程度的血小板減少。

吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療致骨髓抑制血小板降低是最為常見的反應(yīng)。吉西他濱是細(xì)胞周期特異性抗代謝類藥物，主要用于DNA合成期的腫瘤細(xì)胞，阻止G1期向S期的進(jìn)展，有骨髓抑制作用。順鉑為金屬鉑類絡(luò)合物，屬周期非特異性抗腫瘤藥抗瘤譜廣與多種抗腫瘤藥物有協(xié)同作用，同樣具有骨髓抑制作用。吉西他濱與順鉑聯(lián)合治療致骨髓抑制血小板降低最為常見，該例患者多次化療出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制，血小板計數(shù)低于10×109/L達(dá)CITⅣ級，因血小板減少持續(xù)時間較長，導(dǎo)致患者出現(xiàn)咯血。

化療藥物通過影響巨核細(xì)胞的生長和成熟導(dǎo)致血小板下降。化療藥物對巨核系祖細(xì)胞、巨核細(xì)胞前體細(xì)胞、未成熟巨核細(xì)胞的影響最大，在凋亡的過程中，巨核細(xì)胞及其前體的凋亡才是關(guān)鍵，因此，巨核細(xì)胞的凋亡是CIT的關(guān)鍵因素。細(xì)胞毒性藥物對骨髓干細(xì)胞、巨核前體細(xì)胞、未成熟巨核細(xì)胞、成熟巨核細(xì)胞均產(chǎn)生作用，引起這些細(xì)胞凋亡，導(dǎo)致體內(nèi)血小板生成不足，從而導(dǎo)致循環(huán)血中血小板下降。

TPO是調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞發(fā)育的主要調(diào)節(jié)因子。單個巨核細(xì)胞產(chǎn)生血小板的數(shù)量每立方毫米大約200～8000個，血小板壽命約7～14天，需要不斷補(bǔ)充。因此作為血細(xì)胞前體的干細(xì)胞必須快速分裂。血小板的生成受血液中的血小板生成素調(diào)節(jié)，TPO是調(diào)節(jié)巨核細(xì)胞發(fā)育的主要調(diào)節(jié)因子，參與巨核細(xì)胞發(fā)育的每一過程，主要促進(jìn)巨核細(xì)胞和血小板數(shù)量增加，TPO可以防止巨核細(xì)胞進(jìn)入凋亡程序，增加其數(shù)量，使成熟巨核細(xì)胞比例增加，連續(xù)注射重組TPO，初始4d內(nèi)骨髓巨核細(xì)胞分葉增加，外周血小板未見增加，第5天外周血小板計數(shù)呈TPO劑量依賴性式上升[2]，第8-12天，血小板計數(shù)上升到平臺期。TPO劑量與平臺期血小板計數(shù)呈線性關(guān)系。血小板計數(shù)最可達(dá)到基線指的6倍。停藥后10天左右回到基線水平，未出現(xiàn)反跳現(xiàn)象。

重組人血小板生成素是CIT的治療的首選。CIT是臨床常見的化療藥物劑量限制性毒性反應(yīng)，有可能導(dǎo)致降低化療藥物劑量或延遲化療時間，甚至終止化療，由此影響臨床療效和患者生存，并增加醫(yī)療費用。CIT的治療包括輸注血小板、給予血小板生長因子。血小板因血源緊張導(dǎo)致其臨床應(yīng)用受限，目前常使用重組人白細(xì)胞介素、重組人血小板生成素、集落細(xì)胞刺激因子。重組人血小板生成素以升血小板為主，應(yīng)用范圍廣，作用點位高，速度快效果好，是CIT的治療的首選。

臨床如使用人促血小板生成素預(yù)防CIT發(fā)生，必須把握好時間節(jié)點。對于采用吉西他濱+順鉑化療方案發(fā)生CIT的患者，再次采用吉西他濱+順鉑方案化療時，建議在吉西他濱注射后48小時內(nèi)[3]開始皮下注射血小板生成素類藥物，此后隔日皮下注射1次;對采用其他方案化療的患者，如上一周期發(fā)生CITⅢ級以上者，可在血小板最低值出現(xiàn)前5天即開始注射促血小板生成素類藥物，有望血小板計數(shù)在血小板生成素注射后第5日出現(xiàn)TPO劑量依賴性式上升，避免或減輕CIT的出現(xiàn)，減少大出血風(fēng)險、減少患者急診輸注血小板的需求。

參考文獻(xiàn)

[1] 腫瘤化療所致血小板減少癥診療中國專家共識[J].中華腫瘤雜志，2014，（36）11：876-878.

[2] 林果為.歐陽仁榮.現(xiàn)代臨床血液病學(xué)，復(fù)旦大學(xué)出版社，2013.8，1356-1357.