邱志澤， 林武， 張宏江， 唐釗， 彭祺祺

珠海市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院普通外科(廣東珠海 519020)

隨著現(xiàn)代生活習慣的改變，甲狀腺疾病的發(fā)病率不斷上升，而甲狀腺結(jié)節(jié)是目前臨床上最常見的甲狀腺疾病，超過5%的甲狀腺結(jié)節(jié)有可能最終演變成甲狀腺癌[1-2]。一旦通過臨床診療高度懷疑或抽吸活檢確診為甲狀腺癌的患者，通常治療手段以外科切除手術(shù)為主，而行甲狀腺切除手術(shù)的患者通常會表現(xiàn)出切口痛、吞咽痛和咳嗽痛等“三痛”癥狀[3-4]。雖然隨著腔鏡技術(shù)的引入與發(fā)展[5]，能夠更好地緩解患者的疼痛癥狀，但是圍術(shù)期中任何刺激都會促使機體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)，特別是患者術(shù)后的疼痛感，有研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期患者因害怕手術(shù)而產(chǎn)生的焦慮的精神狀態(tài)、手術(shù)牽拉神經(jīng)反射和頸部過度伸展等都會促使患者出現(xiàn)術(shù)后頭痛、眩暈、嘔吐等不良反應(yīng)[6-7]。為了緩解患者的疼痛感，臨床上往往會采用麻醉藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥的方式進行聯(lián)合處理。氟比洛芬酯是氟比洛芬的前體藥物，是一種非選擇性的非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥物，能夠通過靜脈注射給藥，主要是通過脂微球作為載體，發(fā)揮靶向炎癥和創(chuàng)傷組織聚集的作用，可以減輕手術(shù)區(qū)域炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用[8-9]。但也有研究[10]發(fā)現(xiàn)，單用氟比洛芬酯的鎮(zhèn)痛效果并不強，因此，本研究引入超前鎮(zhèn)痛的概念[8]，于傷害性刺激發(fā)生前給予氟比洛芬酯進行鎮(zhèn)痛治療，然后于手術(shù)時采用聯(lián)合用藥來進行鎮(zhèn)痛治療，探究氟比洛芬酯聯(lián)合丙泊酚對行甲狀腺手術(shù)患者的鎮(zhèn)痛效果和應(yīng)激反應(yīng)的影響，為甲狀腺手術(shù)患者的鎮(zhèn)痛治療提供一定的理論依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2017年9月至2018年12月在我院擇期進行甲狀腺切除手術(shù)的患者110例，按照隨機數(shù)字法分成觀察組(氟比洛芬酯+丙泊酚)和對照組(丙泊酚)，每組55例患者。ASA分級Ⅰ～Ⅱ級，年齡20～57歲，體重49～72 kg。排除：(1)心、肺、肝、腎等重要器官功能不全的患者；(2)有凝血機制障礙的患者；(3)有高血壓、糖尿病等慢性疾病的患者；(4)有非甾類抗炎藥過敏史的患者；(5)術(shù)前1～2 d內(nèi)服用過阿片類藥物及其他鎮(zhèn)痛藥物的患者。所有入選患者及其家屬均對本研究的內(nèi)容和意義知情并已簽署知情同意書，且本研究已經(jīng)獲得我院倫理委員會的批準同意。兩組患者在性別比、體重、年齡、手術(shù)時間等一般資料上均差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

1.2 麻醉方法 術(shù)前常規(guī)禁水禁食8 h，手術(shù)前30 min所有入選患者均進行肌內(nèi)注射阿托品0.5 mg，建立靜脈通道，常規(guī)監(jiān)測患者的生命體征，包括圍術(shù)期患者的血氣指標，包括心率(HR)、收縮壓、舒張壓、血氧飽和度等。麻醉誘導前，觀察組患者靜脈注射氟比洛芬酯(北京泰德制藥股份有限公司)100 mg，而對照組患者則是靜脈注射生理鹽水10 mL。隨后所有患者給予丙泊酚 (四川國瑞藥業(yè)有限責任公司)1.5 mg/kg、瑞芬太尼(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司) 2 μg/kg、順式阿曲庫銨(上海恒瑞醫(yī)藥有限公司) 0.2 mg/kg和咪達唑侖(江蘇恩華藥業(yè)股份有限公司)0.05 mg/kg進行麻醉誘導，氣管插管后連接呼吸機，調(diào)整呼吸參數(shù)，設(shè)定潮氣量為8～10 mL/kg，呼吸比為1∶2，呼吸頻率為12～16次/min，使呼氣末CO2維持在35～45 mmHg范圍，麻醉維持階段丙泊酚4～6 mg/(kg·h)微量輸注維持麻醉。手術(shù)結(jié)束時觀察組患者給予氟比洛芬酯100 mg緩慢靜脈注射，對照組患者則靜脈注射生理鹽水10 mL。在手術(shù)過程中，當收縮壓<90 mmHg，則需經(jīng)靜脈注射 6 mg麻黃素，而HR低于50次/min時，可靜脈注射 0.5 mg 阿托品，在患者躁動加重時，則需給予 0.5 mg/kg 丙泊酚。

1.3 評判標準與觀察指標 視覺模擬評分法(visual analog score，VAS)：疼痛程度評分為0～10分，其中0分為沒有任何疼痛，1～2分為偶爾有輕微疼痛，3～4分為常有輕微疼痛，5～6分為中度疼痛但能忍受，7～8分為重度疼痛尚可忍受，9～10分為無法忍受的劇痛。Ramsay 鎮(zhèn)靜評分法(Ramsay評分)：1分為煩躁不安；2分為清醒并能安靜合作；3分為嗜睡但能聽從指令；4分為睡眠狀態(tài)但可喚醒；5分為睡眠狀態(tài)，對強刺激有反應(yīng)；6分為深睡眠狀態(tài)呼喚不醒。

記錄麻醉誘導前(T0)、手術(shù)結(jié)束時(T1)、手術(shù)后12 h(T2)和手術(shù)后24 h(T3)患者的HR和平均動脈壓(MAP)；同時在T0、T1、T2、T3時間點采集患者的外周靜脈血3～5 mL，離心后分離血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測患者不同時間點血清中的皮質(zhì)醇(cortisol，Cort)(人皮質(zhì)抑素/皮質(zhì)醇穩(wěn)定蛋白ELISA試劑盒，武漢華美生物工程有限公司)、白細胞介素-2(IL-2)(人IL-2 ELISA試劑盒，武漢華美生物工程有限公司)和白細胞介素-6(IL-6)(人IL-6 ELISA試劑盒，武漢華美生物工程有限公司)的含量。同時觀察術(shù)后24 h和48 h兩組患者的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果(Ramsay評分和VAS評分)。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者不同時間點HR和MAP的比較 兩組患者T0時的HR和MAP的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而在T1、T2和T3時，兩組患者的HR和MAP均呈現(xiàn)先升高后降低的變化，但是觀察組患者的HR和MAP的變化明顯小于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。另外，與T0時相比，觀察組不同時間點的HR和MAP并沒有明顯變化(P>0.05)，而對照組不同時間點的HR和MAP的變化較為顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，術(shù)后24 h(T3時)患者的HR和MAP已恢復(fù)正常，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者不同時間點的HR和MAP的比較

2.2 兩組患者術(shù)后VAS評分、Ramsay評分比較 兩組患者在術(shù)后均能獲得較好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，但是對照組患者術(shù)后24 h和48 h的VAS評分明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而術(shù)后48 h的Ramsay評分明顯低于觀察組，差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者術(shù)后VAS評分、Ramsay評分的比較 分

2.3 兩組患者不同時間點血清中皮質(zhì)醇、IL-2和IL-6的含量變化 與T0時間點相比，T1、T2和T3時兩組患者血清中皮質(zhì)醇、IL-6的含量均明顯升高，而血清中IL-2的含量則是明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；另外，觀察組患者血清中皮質(zhì)醇和IL-6的含量變化明顯小于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而觀察組患者血清中IL-2的含量變化明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而且同一時間點上觀察組患者血清中皮質(zhì)醇、IL-6和IL-2的含量明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者不同時間點皮質(zhì)醇、IL-2和IL-6的含量

3 討論

隨著現(xiàn)代疾病篩查技術(shù)的發(fā)展，通過健康體檢甲狀腺疾病篩查檢測出甲狀腺結(jié)節(jié)的陽性率不斷升高，且甲狀腺疾病多發(fā)于中青年患者[11]。由于外科手術(shù)后通常會留下切口瘢痕，對于女性患者而言，瘢痕的出現(xiàn)也是極大程度地影響了患者皮膚的美觀性[12]。雖然隨著現(xiàn)代腔鏡技術(shù)的引入與發(fā)展，能夠更好地緩解患者的疼痛癥狀，但是圍術(shù)期中任何刺激都會促使機體產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)[5]。甲狀腺手術(shù)會造成組織創(chuàng)傷，促使機體釋放多種炎癥因子，并激活機體的補體系統(tǒng)，進一步加強機體的應(yīng)激反應(yīng)[13]。應(yīng)激反應(yīng)是一種非特異性全身反應(yīng)，是神經(jīng)、內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)相互影響的一種反應(yīng)，由神經(jīng)系統(tǒng)啟動，通過交感神經(jīng)-腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)等的作用來反映，從而引發(fā)一系列的生理反應(yīng)[14-15]。此外，炎癥因子在切口部位也會增強患者痛覺感受器的敏感性和組織的痛敏狀態(tài)，從而促使患者疼痛感更加強烈，導致患者術(shù)后發(fā)生不同程度的不良反應(yīng)[16]，有研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期患者因害怕手術(shù)而產(chǎn)生的焦慮的精神狀態(tài)、手術(shù)牽拉神經(jīng)反射和頸部過度伸展等都會促使患者出現(xiàn)術(shù)后頭痛、眩暈、嘔吐等不良反應(yīng)[6-7, 17]。因此，臨床上常常采用麻醉藥物聯(lián)合鎮(zhèn)痛藥物的方式進行圍術(shù)期鎮(zhèn)痛治療[18]。

氟比洛芬酯是一種非選擇性的非甾體抗炎藥物，主要通過靶向作用于受損部位和炎癥部位并實現(xiàn)靶向聚集的功能，能夠抑制前列腺素的合成和炎癥反應(yīng)，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果[9, 19-20]；氟比洛芬酯還可以減少局部、脊髓和中樞的敏感性，提高患者的痛閾，從而降低患者疼痛的感覺[20-21]。氟比洛芬酯作為一種非甾體抗炎藥物，還可以減少阿片類藥物的不良反應(yīng)的發(fā)生，例如惡心、嘔吐、呼吸抑制、血流動力學不穩(wěn)定和嗜睡等[20, 22]。氟比洛芬酯在體內(nèi)的半衰期是5.8 h，代謝產(chǎn)物大約有一半是從尿中排出，不會在體內(nèi)造成蓄積狀態(tài)[23]。但也有研究[10]發(fā)現(xiàn)，單用氟比洛芬酯的鎮(zhèn)痛效果并不強，因此，本研究引入超前鎮(zhèn)痛的概念[8]，超前鎮(zhèn)痛是指在傷害性刺激發(fā)生之前采用一定的方式降低外周和中樞的敏感性，從而達到術(shù)后鎮(zhèn)痛或者緩解疼痛的目的。本研究通過在麻醉誘導前給予靜脈注射氟比洛芬酯，然后再給予丙泊酚1.5 mg/kg、瑞芬太尼2 μg/kg、順式阿曲庫銨0.2 mg/kg和咪達唑侖0.05 mg/kg進行麻醉誘導，麻醉維持階段采用丙泊酚4～6 mg/(kg·h)微量輸注維持麻醉，手術(shù)結(jié)束時觀察組患者給予靜脈注射氟比洛芬酯進行聯(lián)合鎮(zhèn)痛治療，觀察兩組行甲狀腺切除術(shù)患者的臨床鎮(zhèn)痛效果。結(jié)果顯示，兩組患者在術(shù)后均能獲得較好的鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜效果，但是對照組患者術(shù)后24 h和48 h的VAS評分明顯高于觀察組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而術(shù)后48 h的Ramsay評分明顯低于觀察組，差異也有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明氟比洛芬酯聯(lián)合丙泊酚應(yīng)用于甲狀腺手術(shù)的患者能夠獲得更好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛效果。

在甲狀腺手術(shù)過程中容易造成組織創(chuàng)傷，并誘使機體不斷分泌和釋放炎癥因子，從而促使患者出現(xiàn)強烈的應(yīng)激反應(yīng)[24]。在本研究中，兩組患者T0的HR和MAP的差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，而在T1、T2和T3，兩組患者的HR和MAP均呈現(xiàn)先升高后降低的變化，但是觀察組患者的HR和MAP的變化明顯小于對照組，其差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。另外，與T0相比，觀察組不同時間點的HR和MAP并沒有明顯變化(P>0.05)，而對照組不同時間點的HR和MAP的變化較為顯著，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，術(shù)后24 h患者的HR和MAP已恢復(fù)正常，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。這結(jié)果說明氟比洛芬酯聯(lián)合丙泊酚應(yīng)用于甲狀腺手術(shù)的患者能夠更好地降低圍術(shù)期患者的HR和MAP的變化，維持患者的血流動力學穩(wěn)定，有利于減少患者術(shù)后的不良反應(yīng)。

此外，有研究表明機體在圍術(shù)期出現(xiàn)創(chuàng)傷后會持續(xù)出現(xiàn)炎癥反應(yīng)，其中細胞因子在這個過程中發(fā)揮著非常重要的作用，當機體炎癥因子的含量發(fā)生急劇變化時，就會促使機體發(fā)生過度的應(yīng)激反應(yīng)，從而導致患者術(shù)后出現(xiàn)不同的并發(fā)癥，不利于患者術(shù)后的恢復(fù)[25]。其中，皮質(zhì)醇是反映機體應(yīng)激反應(yīng)的常用的較為敏感的指標，常常被當作是基本的“應(yīng)激激素”， 正常狀態(tài)下，機體能夠很好地控制皮質(zhì)醇的分泌，調(diào)節(jié)血液中皮質(zhì)醇的含量變化，但是一旦受到體內(nèi)不良因素的刺激，皮質(zhì)醇的含量就會急劇升高，因此，患者血清中皮質(zhì)醇的水平是反映機體應(yīng)激反應(yīng)程度的可靠指標[26-27]。在本研究中，與T0時間點相比，T1、T2和T3時兩組患者血清中皮質(zhì)醇的含量明顯升高，其差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；且觀察組患者血清中皮質(zhì)醇含量的變化明顯小于對照組，其差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，同一時間點上觀察組患者血清中皮質(zhì)醇的含量也明顯低于對照組(P<0.05)，結(jié)果說明氟比洛芬酯聯(lián)合丙泊酚能夠有效抑制患者的應(yīng)激反應(yīng)，改善患者圍術(shù)期的異常生理狀態(tài)。另外，在受到手術(shù)創(chuàng)傷刺激后，機體會快速分泌炎癥因子，并加劇應(yīng)激反應(yīng)和加重患者的疼痛感[24]。IL-6是一種促炎性因子，是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫系統(tǒng)中非常重要的細胞因子，在機體受到感染、手術(shù)等刺激和損傷后，會誘使中性粒細胞和單核巨噬細胞釋放大量的IL-6，導致急性期蛋白的合成，從而引起應(yīng)激反應(yīng)，研究表明，IL-6是機體損傷后協(xié)調(diào)系統(tǒng)性宿主防御反應(yīng)的重要因子，機體血液中IL-6的含量可以直接反映組織損傷和應(yīng)激反應(yīng)的程度[28]。而IL-2是一種Th1型細胞因子，是反映機體免疫活化狀態(tài)的重要指標，具有增強免疫功能的作用[29]。當機體受到創(chuàng)傷刺激后，機體產(chǎn)生的神經(jīng)多肽等可以抑制IL-2的合成與分泌，從而導致機體免疫功能下降，因此，觀察鎮(zhèn)痛藥物治療后機體IL-2的含量變化，可以反映患者機體免疫功能的狀態(tài)，分析藥物對患者術(shù)后恢復(fù)的影響[16]。在本研究中，與T0時間點相比，T1、T2和T3時兩組患者血清中IL-6的含量顯著升高，而血清中IL-2的含量則是明顯下降，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，說明機體在圍術(shù)期受到了創(chuàng)傷刺激，炎癥因子分泌增加，應(yīng)激反應(yīng)增強，而IL-2的含量顯著降低說明免疫功能受到一定的抑制。但是，經(jīng)過超前鎮(zhèn)痛治療，觀察組患者血清中IL-6的含量變化明顯小于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，而血清中IL-2的含量變化明顯大于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

綜上所述，氟比洛芬酯聯(lián)合丙泊酚應(yīng)用于甲狀腺切除術(shù)患者，能夠發(fā)揮超前鎮(zhèn)痛的效果，抑制機體受創(chuàng)時的炎癥反應(yīng)，改善患者的免疫功能，有利于患者術(shù)后的恢復(fù)，降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。