季少天

手性1,2-氨基醇合成進(jìn)展

季少天

（溫州大學(xué) 化學(xué)與材料工程學(xué)院，浙江 溫州 325035）

手性1, 2-氨基醇作為合成砌塊常被作為起始原料用于生物活性化合物或手性配體的制備，也可以作為手性輔基被直接用于不對(duì)稱(chēng)合成。本文簡(jiǎn)述了手性氨基醇的主要合成方法，并對(duì)近些年合成方法的進(jìn)展予以整理報(bào)道。

氨基醇； 手性配體； 不對(duì)稱(chēng)催化

手性氨基醇片段常見(jiàn)于具有生物活性的天然產(chǎn)物或藥物分子中[1-3]，經(jīng)常作為手性控制片段被應(yīng)用在催化劑設(shè)計(jì)中，也常作為手性配體的起始原料應(yīng)用于不對(duì)稱(chēng)催化。然而，目前常見(jiàn)的手性氨基醇往往來(lái)源于天然氨基酸的還原氫化，底物多樣性非常受限，而手性非天然氨基酸的制備常用到劇毒的金屬氰化物，且對(duì)映體選擇性往往不盡人意。所以，開(kāi)發(fā)高效手性氨基醇的合成方法無(wú)論是對(duì)藥物研發(fā)還是手性配體發(fā)展都有重要意義。本文總結(jié)了常見(jiàn)的手性氨基醇制備方法，并對(duì)近些年的合成進(jìn)展予以整理報(bào)道。

1 合成研究

目前常用的制備手性1,2-氨基醇的方法有：氨基酸還原法，烯烴雙官能團(tuán)化，環(huán)氧化合物開(kāi)環(huán)氨化，手性輔基，曼尼希型反應(yīng)。

1.1 氨基酸還原法

作為制備手性氨基醇最早的方法之一，氨基酸還原法無(wú)論在實(shí)驗(yàn)室制備還是在大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)中都有成熟的路線(xiàn)，但受限于天然氨基酸種類(lèi)較少，光學(xué)純非天然氨基酸合成困難，該方法實(shí)際可制備的氨基醇種類(lèi)較少。

1992年，Atsushi Abiko[4]課題組報(bào)道了NaBH4- H2SO4體系將氨基酸還原至對(duì)應(yīng)的氨基醇，該方法操作簡(jiǎn)單，原料廉價(jià)易得，并且可大量制備（Scheme 1）。

Scheme 1

1993年，McKennon[5]課題組報(bào)道了NaBH4-I2體系還原氨基酸，以THF為溶劑，0 ℃下加原料，當(dāng)量碘單質(zhì)，2.5當(dāng)量硼氫化鈉，回流攪拌得對(duì)應(yīng)氨基醇（Scheme 2）。此外，該方法對(duì)于N-?；Ｗo(hù)氨基酸該體系可以以良好的收率同時(shí)得到還原羧基與N-酰基的產(chǎn)物。

Scheme 2

1.2 烯烴雙官能團(tuán)化

通過(guò)烯烴雙官能團(tuán)化制備手性氨基醇是近些年來(lái)的研究熱點(diǎn)，其優(yōu)點(diǎn)在于烯烴底物種類(lèi)繁多，來(lái)源廣泛，可以通過(guò)該方法快速大量制備多取代手性氨基醇類(lèi)化合物，極大擴(kuò)充了氨基醇化合物的種類(lèi)。2000年，K.Barry Sharpless[6]課題組報(bào)道了N-溴代酰胺為氮源的烯烴雙官能團(tuán)化構(gòu)建手性氨基醇的方法。該方法以金屬鋨與(DHQ)2PHAL為催化劑，N-溴代酰胺為氮源，通過(guò)烯烴的雙官能團(tuán)化構(gòu)建出一系列N-乙?；被碱?lèi)化合物（Scheme 3）。和報(bào)道較多的N-氯代酰胺相比，N-溴代酰胺不易發(fā)生霍夫曼消除等副反應(yīng)，可以通過(guò)反應(yīng)溫度調(diào)控獲得更好的收率，而原料可使用DBI為溴化劑快速高效構(gòu)建。該反應(yīng)底物不僅限于末端烯烴，且對(duì)于脂肪族烯烴具有更好的區(qū)域選擇性和立體選擇性。

Scheme 3

2008年，Sherry R.Chemler[7]課題組報(bào)道了銅催化下分子內(nèi)烯烴雙官能團(tuán)化反應(yīng)，以噁唑啉類(lèi)配體進(jìn)行立體調(diào)控構(gòu)建出一系列手性吡咯烷及吲哚類(lèi)化合物（Scheme 4）。

Scheme 4

2009年，Tehshi P.Yoon[8-9]課題組發(fā)展了一種銅催化下烯烴不對(duì)稱(chēng)雙官能團(tuán)化構(gòu)建手性氨基醇的方法。該反應(yīng)以烯烴與氧雜吖丙啶為原料，金屬銅與手性噁唑啉配體為催化劑高效合成立體中心與氨基相連的手性四氫噁唑環(huán)，在鹽酸條件下處理可方便獲得對(duì)應(yīng)的氨基醇類(lèi)化合物。2012年，該課題組對(duì)反應(yīng)的區(qū)域選擇性進(jìn)行調(diào)控，以金屬鐵與手性噁唑啉配體為催化劑高效合成立體中心與羥基相連的手性四氫噁唑環(huán)，同樣在鹽酸條件下處理可方便獲得對(duì)應(yīng)的氨基醇類(lèi)化合物。該方法對(duì)芳香族末端烯烴具有較好的適用性，而對(duì)于脂肪族或非末端烯烴則不反應(yīng)（Scheme 5）。

Scheme 5

1.3 環(huán)氧化合物開(kāi)環(huán)氨化

環(huán)氧化合物開(kāi)環(huán)氨化是制備手性氨基醇的經(jīng)典方法之一。Salen配體的應(yīng)用使環(huán)狀環(huán)氧化合物的開(kāi)環(huán)氨化取得非常優(yōu)異的結(jié)果，近些年來(lái)隨著對(duì)底物的研究，非環(huán)狀環(huán)氧化合物的開(kāi)環(huán)氨化也取得了極大進(jìn)展，無(wú)論是末端無(wú)取代底物還是非末端環(huán)氧化合物也都能以合適的條件獲得良好結(jié)果。然而該類(lèi)反應(yīng)僅對(duì)Salen-Cr(III)體系具有較好的選擇性，其他手性催化體系對(duì)該類(lèi)反應(yīng)的研究仍有較大空間。

1997年，Jacobsen[11]課題組報(bào)道了合成環(huán)狀手性氨基醇的方法，該方法以脂肪族雜環(huán)環(huán)氧化合物為原料，在三價(jià)鉻與手性Salen配體配合物催化下與TMSN3發(fā)生開(kāi)環(huán)反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)后續(xù)處理獲得對(duì)應(yīng)手性氨基醇類(lèi)化合物（Scheme 6）。然而，疊氮化合物具有潛在的危險(xiǎn)性需要特殊的操作規(guī)程，且后續(xù)處理需要用到昂貴金屬進(jìn)行催化氫化，成本較高，步驟繁瑣，操作條件不便，所以該方法并不能滿(mǎn)足工業(yè)上大規(guī)模生產(chǎn)。

Scheme 6

2004年，Giuseppen Bartoli[12]課題組第一次報(bào)道了Boc氨對(duì)末端環(huán)氧化合物的氨解動(dòng)力學(xué)拆分反應(yīng)（Scheme 7）。該反應(yīng)以外消旋的末端環(huán)氧化合物與Boc氨為原料，TBME為溶劑，手性Salen-Co(II)為催化劑，催化對(duì)硝基苯甲酸為氧化劑室溫反應(yīng)可獲得良好的產(chǎn)率與優(yōu)異的光學(xué)純度。該方法所用催化劑方便易得，反應(yīng)條件綠色環(huán)保，脫保護(hù)處理簡(jiǎn)便，不僅對(duì)脂肪族環(huán)氧化合物具有良好的選擇性，對(duì)于一些因?yàn)殡娮有?yīng)與立體效應(yīng)導(dǎo)致難以開(kāi)環(huán)或者難以獲得良好對(duì)映體選擇性的芳香族化合物也具有良好的適用性。該方法缺點(diǎn)在于其反應(yīng)本身為動(dòng)力學(xué)拆分過(guò)程，底物利用率不高，而環(huán)氧化合物僅限于末端較為受限，未見(jiàn)放大制備。

Scheme 7

2005年，Xavier Verdaguer[13]課題組報(bào)道了由手性環(huán)氧化合物開(kāi)環(huán)氨化制備2-氨基-2-芳基-1,1-二芳基氨基醇的方法。該方法以手性環(huán)氧化合物為原料，2當(dāng)量LiClO4為催化劑，10當(dāng)量胺類(lèi)化合物120~140 ℃無(wú)溶劑反應(yīng)，得到中等至良好的產(chǎn)率以及優(yōu)異的光學(xué)純度，而對(duì)應(yīng)的環(huán)氧化合物可用Jacobsen環(huán)氧化反應(yīng)快速構(gòu)建。該方法適用于不能由疊氮化合物開(kāi)環(huán)制備的環(huán)氧底物（Scheme 8）。

Scheme 8

2013年，Jacobsen[14]課題組報(bào)道了氨基甲酸苯酯對(duì)環(huán)狀環(huán)氧化合物的加成反應(yīng)，該反應(yīng)以salen配體二聚物的鈷配合物為手性催化劑，乙腈溶劑，50 ℃條件下反應(yīng)48 h可得到中等至良好的收率以及優(yōu)異的立體選擇性（Scheme 9）。環(huán)狀環(huán)氧化合物較末端環(huán)氧化合物反應(yīng)活性更低，且由于酰胺類(lèi)化合物本身親核性不高，所以一般條件下難以反應(yīng)。該方法使用的二聚體配合物作為催化劑相較于單獨(dú)的Salen-Co(III)金屬配合物，反應(yīng)活性更高，立體選擇性更好，使用量最低可降至0.2% (mol)，且可以進(jìn)行克級(jí)反應(yīng)，為手性環(huán)狀氨基醇的工業(yè)制備提供了一種強(qiáng)有力的手段。

Scheme 9

1.4 手性輔基

2001年，Jonathan A.Ellman[15]課題組報(bào)道了由手性輔基制備β-取代氨基醇的方法，該方法以手性叔丁基亞磺酰醛亞胺或酮亞胺為原料，甲苯為溶劑，三甲基鋁為L(zhǎng)ewis酸催化劑，-78 ℃條件下與格氏試劑發(fā)生反應(yīng)，再經(jīng)過(guò)后處理脫除手性輔基得到對(duì)應(yīng)的手性氨基醇（Scheme 10）。該方法對(duì)于脂肪族、芳香族或炔烴金屬試劑都能得到優(yōu)異的立體選擇性。該反應(yīng)路線(xiàn)可靠，底物普適性良好，后處理簡(jiǎn)單易行，所用手性源廉價(jià)易得，缺點(diǎn)在于需要脫除手性磺酰亞胺輔基，原子經(jīng)濟(jì)性不高。

Scheme 10

2011年，Jacob B.Schwarz[16]課題組通過(guò)氫化還原法制備了一系列芳基取代氨基醇類(lèi)化合物（Scheme 11）。該方法以TBS保護(hù)的羥基芳基酮叔丁基磺酰亞胺為原料，金屬氫化物或硼氫化物為氫源選擇性還原，以良好的收率與優(yōu)異的立體選擇性獲得氨基醇類(lèi)化合物。該方法起始原料便于制備，氫源廉價(jià)易得，底物普適性較好，相較于有機(jī)金屬化合物的曼尼希加成反應(yīng)操作更為簡(jiǎn)便，條件也更溫和經(jīng)濟(jì)。

Scheme 11

2012年，Oscar Delgado[17]報(bào)道了由手性輔基制備β-芳基-β-烷基氨基醇的方法，該方法由硅基醚保護(hù)的α-羥基芳基酮和烷基金屬試劑為原料，以手性叔丁基亞磺酰為手性輔基進(jìn)行的曼尼希反應(yīng)得到對(duì)應(yīng)的氨基醇，dr值可達(dá)到97:3（Scheme 12）。

Scheme 12

1.5 曼尼希型反應(yīng)

2002年，Harry J. Martin[18]課題組首次報(bào)道了不對(duì)稱(chēng)有機(jī)小分子催化三組分反應(yīng)構(gòu)建手性氨基醇的方法。該反應(yīng)以廉價(jià)易得的（）-脯氨酸為催化劑，α-羥基酮、醛和芳香胺為原料進(jìn)行曼尼希加成，一鍋法制備手性氨基醇類(lèi)化合物。該反應(yīng)系首次以有機(jī)小分子為催化劑進(jìn)行的曼尼希反應(yīng)，也是首次以游離醛參與反應(yīng)的不對(duì)稱(chēng)催化曼尼希反應(yīng)，具有重要意義。此外，氨基酸作為一種小分子催化劑，它的廉價(jià)易得與優(yōu)異的立體選擇性也彰顯出其在不對(duì)稱(chēng)催化領(lǐng)域的廣闊前景（Scheme 13）。

Scheme 13

2014年，林國(guó)強(qiáng)[19]課題組報(bào)道了一種由環(huán)狀烷基酮磺酰亞胺芳基化構(gòu)建烷基-芳基氨基醇的方法（Scheme 14）。該方法以過(guò)渡金屬銠及手性二烯配體為催化劑，芳基硼烷對(duì)磺酰亞胺進(jìn)行加成反應(yīng)，以良好的收率與優(yōu)異的立體選擇性制備出一系列手性環(huán)狀磺酰胺類(lèi)化合物，再經(jīng)過(guò)簡(jiǎn)單還原即可得到對(duì)應(yīng)氨基醇類(lèi)化合物。缺點(diǎn)是該方法僅對(duì)對(duì)位含供電子基芳硼酸有良好的反應(yīng)性，含氯或羧基等吸電子基芳硼酸收率較低。

Scheme 14

2017年，徐明華[20]課題組報(bào)道了類(lèi)似的反應(yīng)，該反應(yīng)以過(guò)渡金屬銠及烯烴-手性亞磺酰胺配體為催化劑，同樣良好的收率和優(yōu)異的立體選擇性獲得烷基芳基氨基醇類(lèi)化合物（Scheme 15）。該催化體系與銠手性二烯催化體系相比有更高的反應(yīng)活性，并且手性配體的結(jié)構(gòu)更易修飾改造，合成更簡(jiǎn)便快捷。該反應(yīng)對(duì)含供電子基團(tuán)的芳基硼酸具有較高的活性，對(duì)于含吸電子基團(tuán)的芳基硼酸雖然活性較低，但可以通過(guò)提高硼酸當(dāng)量獲得較好產(chǎn)率。同時(shí)，對(duì)于由空間位阻導(dǎo)致難以反應(yīng)的鄰取代芳基硼酸也可以用該體系得到少量產(chǎn)物。

Scheme 15

2 結(jié)束語(yǔ)

隨著近些年來(lái)合成化學(xué)的飛速發(fā)展，手性氨基醇類(lèi)化合物的制備方法愈見(jiàn)多樣。除上述較為常見(jiàn)的幾種類(lèi)型外，自由基型偶聯(lián)反應(yīng)[21]也偶有報(bào)道，然而適用性與對(duì)映體選擇性還有諸多限制。而傳統(tǒng)方法也具有需使用貴金屬，手性催化劑價(jià)格昂貴以及反應(yīng)放大困難等限制，所以新合成途徑的開(kāi)發(fā)以及傳統(tǒng)方法的綠色合成研究仍然具有重要意義。

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Progress of Synthesis of Chiral 1,2-Amino Alcohol

（School of Chemistry and Material engineering, Wenzhou University, Wenzhou Zhejiang 325035, China）

Chiral 1,2-amino alcohols is not only the important synthon in the synthesis of bioactive compounds and chiral ligands,but also chiral cogroups for asymmetric synthesis.In this paper, the main synthetic methods of chiral amino alcohols were described,and the progress of new methods in recent years was discussed.

Chiral 1,2-amino alcohols ; Chiral ligands; Asymmetric synthesis

2020-02-28

季少天（1994-），男，碩士，安徽阜陽(yáng)人，研究方向：不對(duì)稱(chēng)催化。

TQ 201

A

1004-0935（2020）07-0874-05