黃慶松，馬愛玲，張 瑞，蔡 麗

（1．上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院腦病科，上海 201800；2．上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬市中醫(yī)醫(yī)院腦病科，上海 200071）

由腦白質(zhì)區(qū)域的穿支動脈或者小動脈閉塞引起的卒中被稱為小動脈閉塞性卒中（SAO），約占缺血性腦血管疾病的25%～50%[1]。近年來，多項研究證實，SAO可導(dǎo)致患者出現(xiàn)認(rèn)知功能下降，尤其是以執(zhí)行力和注意力受損為主要特征，部分嚴(yán)重者可發(fā)展為血管性癡呆[2]。同時，大量研究表明血漿高同型半胱氨酸（Hcy）血癥是心腦血管疾病的一個獨立危險因素，且血漿Hcy水平與發(fā)生心腦血管事件的風(fēng)險呈正相關(guān)[3]。聰明湯是出自《古今醫(yī)鑒》的一首古方，具有安神定志，寧心止忘之功效，主治不善記而多忘者。上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院以該方為基礎(chǔ)，經(jīng)過多年總結(jié)，形成了益腎聰明湯，運用該方治療小血管閉塞性卒中后認(rèn)知功能障礙療效明顯，不僅可以改善患者的神經(jīng)功能缺損，還可以提高認(rèn)知功能及生活質(zhì)量，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料 病例來源于2017年12月—2019年4月上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院和上海市中醫(yī)醫(yī)院腦病科住院急性SAO患者。參照全國第四屆腦血管病學(xué)術(shù)會議標(biāo)準(zhǔn)（1995）[4]和 TOAST分型診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]納入標(biāo)準(zhǔn)如下：1）臨床表現(xiàn)符合SAO，并經(jīng)顱腦計算機斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）證實，病灶與神經(jīng)功能缺失一致。2）符合2016年中國血管性輕度認(rèn)知損害診斷指南[6]。3）中醫(yī)證型符合腎虛痰瘀證。4）年齡40～80歲。5）對調(diào)查所用各種量表的內(nèi)容能夠熟練閱讀和理解，表達溝通無明顯障礙。6）自愿參加本試驗并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）合并有嚴(yán)重心血管疾病、血液病、肝腎功能異常、哮喘、慢性阻塞性肺病或嚴(yán)重消化系統(tǒng)疾病者，或合并疾?。ㄈ缣悄虿?、高血壓）控制不良者。2）嚴(yán)重腦卒中病史引起的肢體功能障礙、嚴(yán)重失語、失認(rèn)無法溝通者。3）既往有認(rèn)知功能障礙或者合并焦慮、抑郁等精神障礙者。4）合并癲癇或者神經(jīng)精神疾病者。5）過敏體質(zhì)及對試驗藥和對照藥已知成分過敏者。6）妊娠或哺乳期婦女。

本研究得到上海市嘉定區(qū)中醫(yī)醫(yī)院和上海市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理批件號：2017SHLKY-21）。入組時對患者的一般情況進行數(shù)據(jù)采集，包括性別、年齡、受教育年限、是否合并高血壓、糖尿病、冠心病基礎(chǔ)疾病。

1.2 研究方法 本研究本采用隨機分組、陽性藥物對照分析設(shè)計。隨機方法的實現(xiàn)由SAS 9．1統(tǒng)計軟件產(chǎn)生，制作隨機信封。按患者就診先后順序入組，經(jīng)過入選評價后，每個符合標(biāo)準(zhǔn)的對象將獲得1個隨機數(shù)，根據(jù)隨機分配表，患者被分配到治療組或?qū)φ战M。治療組和對照組的病例數(shù)比例為1∶1，每組40例。由主治醫(yī)師以上臨床醫(yī)師進行初步診斷，然后經(jīng)2名副主任醫(yī)師以上專家再次診斷和確認(rèn)。試驗前委托藥物生產(chǎn)方準(zhǔn)備試驗藥品，按照患者編號給藥品編號。在神經(jīng)內(nèi)科常規(guī)治療基礎(chǔ)上，治療組予以中藥益腎聰明湯治療，采用自動煎藥機煎煮，分裝2袋，每袋200 mL，每日2次，早飯及晚飯后溫服。益腎聰明湯方藥組成：杜仲10 g，石菖蒲20 g，茯神 10 g，遠(yuǎn)志 12 g，益智仁 10 g，益母草 10 g，川芎10 g，山藥15 g，陳皮10 g。對照組予以尼莫地平片（國藥準(zhǔn)字H14022821）口服，每日3次，每次20 mg。治療療程均為8周。治療過程中藥物及劑量按個體化原則繼續(xù)入組前的用量，治療過程中做好各類量表、問卷的統(tǒng)計，形成病例報告表。

1.3 療效及安全性評價

1.3.1 認(rèn)知功能評價 由經(jīng)過培訓(xùn)的測評醫(yī)師使用中文版蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）檢測患者的認(rèn)知功能。測試內(nèi)容包括7小部分，測試時間為10 min。測試過程中要求測試環(huán)境安靜，測試者保持清醒狀態(tài)。MoCA總分30分，小于26分為異常，得分越低認(rèn)知功能越差。為了校正文化程度帶來的偏倚，對于受教育年限少于12年的受試者，在測試結(jié)果上加1分。

1.3.2 生活質(zhì)量評價 采用改良Barthel指數(shù)評定量表（MBI）[7]評估患者生活質(zhì)量，分?jǐn)?shù)越高，表示患者獨立自理性越好。采用日常生活能力量表（ADL）[8]評估患者生活能力改善情況，分?jǐn)?shù)越高，表示患者功能障礙更嚴(yán)重。

1.3.3 中醫(yī)癥狀積分評定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[9]擬定，通過治療前后減分率來評價患者中醫(yī)癥狀改善情況。痊愈：判證依據(jù)是治療后癥狀消除或基本消除，減分率＞75%；顯效：治療后較治療前癥狀有明顯改善，減分率51%～75%；有效：治療后較治療前的癥狀有所改善，減分率25%～50%；無效：治療后較治療前的癥狀沒有改善，減分率＜25%。

1.3.4 血清Hcy水平 所有受試者于服藥前及服藥4周和8周后空腹抽取肘靜脈血5 mL，采用Hcy酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）試劑盒（批號：JLC5584）進行血清Hcy檢測。

1.3.5 安全性評定 治療前及治療4周時分別檢測2組血常規(guī)、尿常規(guī)、糞便常規(guī)+隱血、肝腎功能、尿N-乙酰-β-D-葡萄糖苷酶（尿NAG酶）、尿微量白蛋白、凝血功能、心電圖等指標(biāo)，對可能出現(xiàn)的不良事件隨時觀測并記錄。

1.4 統(tǒng)計分析 采用SPSS 21．0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料用率（百分比）表示，計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示。計數(shù)資料的比較采用檢驗，計量資料數(shù)據(jù)采用S-W檢驗正態(tài)分布性，如服從正態(tài)分布，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布選用Wilcoxon秩和檢驗，重復(fù)測量的計量數(shù)據(jù)采用重復(fù)測量方差分析。P＜0．05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 一般情況研究 分組考慮性別和年齡情況，采用隨機分配表將患者分為治療組和對照組，每組40例。兩組在年齡、性別、MoCA評分等方面評定情況見表1。兩組基本婚姻情況、吸煙飲酒史及同型半胱氨酸水平、合并疾?。ㄓ谢颊吆喜⒍喾N）及病灶部位（有患者合并多部位）等基礎(chǔ)資料見表2。兩組間基礎(chǔ)資料比較，差異均無顯著性（P＞0．05），具有可比性。

表1 兩組患者基線資料比較Tab.1 Comparison of baseline data of patients between two group

2.2 兩組患者MoCA評分比較 經(jīng)重復(fù)測量方差分析，治療組治療4周時較治療前MoCA評分明顯升高（P＜0．05），治療 8 周后顯著升高（P＜0．01），且顯著高于對照組（P＜0．01），治療組不同治療階段的MoCA評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義。對照組在治療4周時較治療前變化不明顯（P＞0．05），治療 8 周后，與治療前比較評分明顯升高（P＜0．05）。見表 3。

表2 兩組患者基本資料情況Tab.2 Basic information of patients between two groups 例

表3 兩組患者治療前后MoCA評分比較（±s）Tab.3 Comparison of MOCA score of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

表3 兩組患者治療前后MoCA評分比較（±s）Tab.3 Comparison of MOCA score of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0．05，**P＜0．01；治療 8 周后與對照組比較，#P＜0．01。

組別 例數(shù) 治療前 治療4周 治療8周對照組 40 21．13±2．56 21．54±2．74 22．35±2．82*治療組 40 20．82±2．35 23．42±2．58* 26．20±3．42**#

2.3 兩組患者治療前后MBI量表評分比較 經(jīng)重復(fù)測量方差分析，治療組治療4周后，相比治療前，MBI評分有較明顯增高（P＜0．05）；治療 8 周后較治療前顯著增高（P＜0．01），且顯著高于對照組（P＜0．01）。對照組治療4周后評分較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05），8 周后較治療前差異較明顯（P＜0．05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后MBI量表評分比較（±s）Tab.4 Comparison of MBI score of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

表4 兩組患者治療前后MBI量表評分比較（±s）Tab.4 Comparison of MBI score of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0．05，**P＜0．01；治療 8 周后與對照組比較，#P＜0．01。

組別 例數(shù) 治療前 治療4周 治療8周對照組 40 36．42±16．3 41．26±17．46 44．32±18．25*治療組 40 36．36±15．4 43．54±16．51* 60．24±17．80**#

2.4 兩組患者ADL量表評分比較 經(jīng)重復(fù)測量方差分析，治療組治療4周后ADL量表評分較治療前差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）；治療 8周后評分較治療前明顯降低（P＜0．05），且明顯低于對照組（P＜0．05）。對照組相比治療前，治療4周和8周后評分較治療前差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。見表 5。

2.5 兩組患者治療前后中醫(yī)癥狀積分比較 經(jīng)重復(fù)測量方差分析治療組治療4周中醫(yī)癥狀評分較治療前明顯降低（P＜0．01）；治療 8周后評分較治療前明顯降低（P＜0．01），且明顯低于對照組（P＜0．01）。對照組相比治療前，治療4周和8周后評分較治療前差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0．05）。見表 6。

2.6 兩組患者血清Hcy的比較 經(jīng)重復(fù)測量方差分析，治療組在治療4周后，血清中Hcy含量無顯著變化（P＞0．05）；治療 8周后較治療前有明顯降低（P＜0．01），較對照組明顯降低（P＜0．05）。治療前后對照組血清中Hcy含量變化不明顯（P＞0．05）。見表7。

表5 兩組患者治療前后ADL量表評分比較（±s）Tab.5 Comparison of ADL scores of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

表5 兩組患者治療前后ADL量表評分比較（±s）Tab.5 Comparison of ADL scores of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0．05；治療8周后與對照組比較，#P＜0．01。

組別 例數(shù) 治療前 治療4周 治療8周對照組 40 42．26±8．25 41．92±7．92 41．25±8．24治療組 40 41．8±7．64 40．15±7．36 36．98±8．92*#

表6 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（±s）Tab.6 Comparison of TCM syndrome scores of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

表6 兩組治療前后中醫(yī)癥狀評分比較（±s）Tab.6 Comparison of TCM syndrome scores of patients between two groups before and after treatment（±s） 分

注：與本組治療前比較，*P＜0．01，#P＜0．01；治療 8 周后與對照組比較，△P＜0．01。

組別 例數(shù) 治療前 治療4周 治療8周對照組 40 20．93±7．75 19．91±7．47 19．26±7．32#△治療組 40 21．62±7．46 17．35±5．44* 13．50±5．64*

表7 兩組治療前后血清中Hcy含量比較（±s）Tab.7 Comparison of Hcy content in serum of patients between two groups before and after treatment（±s） μmol/mL

表7 兩組治療前后血清中Hcy含量比較（±s）Tab.7 Comparison of Hcy content in serum of patients between two groups before and after treatment（±s） μmol/mL

注：本組內(nèi)與治療前比較，*P＜0．01；治療8周時與對照組比較，#P＜0．05。

組別 例數(shù) 治療前 治療4周 治療8周對照組 40 21．63±5．72 20．86±5．84 20．21±5．56治療組 40 22．46±5．60 21．86±6．05# 17．34±5．70*#

2.7 兩組患者安全性指標(biāo)分析 研究過程中，對照組中有1例受試者在服藥8周時因受涼出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、咽痛，記錄為不良事件，不良事件名稱：上呼吸道感染，研究者判斷與試驗藥物無關(guān)。1例患者出現(xiàn)輕度胃腸脹氣不適，未調(diào)整藥物劑量，判斷可能與試驗藥物有關(guān)。治療組有2例患者出現(xiàn)輕度胃部不適，未調(diào)整藥物劑量，判斷可能與試驗藥物有關(guān)。兩組中共有14例在基線篩查時發(fā)現(xiàn)尿NAG酶及尿微量白蛋白增高，考慮與基礎(chǔ)疾病糖尿病、高血壓導(dǎo)致早期腎功能損害有關(guān)，研究者判斷該不良事件與藥物無關(guān)。其余受試者治療前后血常規(guī)、尿液分析、糞便常規(guī)+隱血試驗（OB）、尿微量白蛋白、尿NAG酶、肝功能、凝血功能及心電圖檢查未見明顯異常變化。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異不明顯（P＞0．05）。

3 討論

SAO是指腦小穿支動脈病變引起的卒中，約占缺血性腦血管病的30%，與認(rèn)知功能密切相關(guān)[10]。目前評價血管性認(rèn)知功能障礙程度的量表有很多種，常用的有MoCA和簡易智能精神狀態(tài)檢查量表（MMSE），最近有研究認(rèn)為，在小血管病并發(fā)輕度認(rèn)知功能障礙的群體中，MoCA量表比MMSE有更好的相關(guān)性[11]。同型半胱氨酸是一種含硫氨基酸，為蛋氨酸和半胱氨酸代謝過程中產(chǎn)生的重要中間產(chǎn)物。多項研究證實同型半胱氨酸是SVD的獨立危險因素，樂永平等[12]研究發(fā)現(xiàn)SAO組的Hcy水平顯著高于對照組。隨著血同型半胱氨酸水平的增高，白質(zhì)疏松程度也越嚴(yán)重。

SAO認(rèn)知功能障礙可以歸屬于中醫(yī)“中風(fēng)病”合并“健忘”“喜忘”“好忘”“癡呆”病等范疇。有關(guān)中風(fēng)病與認(rèn)知功能損害的因果，古人早有認(rèn)識?！鹅`樞·調(diào)經(jīng)論》曰：“血并于上，氣并于下，亂而善忘?！薄峨s病源流犀燭·中風(fēng)》指出“中風(fēng)后善忘”；《臨證指南醫(yī)案》亦有“中風(fēng)初起神呆”的記載。對于中風(fēng)后出現(xiàn)的認(rèn)知功能損害，現(xiàn)代多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為其發(fā)生于中風(fēng)病之后，屬于因病致病范疇，發(fā)病機制與中風(fēng)病本身密切相關(guān)；其病位在腦，基本病機以腎虛髓空為本，痰瘀阻竅為標(biāo)，表現(xiàn)為本虛標(biāo)實、虛實錯雜之證。治療以立補腎化痰祛瘀為大法，補腎填精而腦髓生，化痰祛瘀而腦竅開，標(biāo)本兼顧而諸癥自除。李會琪等[13]研究證實卒中后非癡呆型認(rèn)知障礙證型以腎精虧虛證（67．5%）、痰濁阻竅證（62．0%）、瘀血阻絡(luò)證（52．5%）3種證型為主；且PS-CIND組患者腎精虧虛、痰濁蒙竅、瘀血阻絡(luò)3種證型的證候積分明顯高于其他證型。

聰明湯是由石菖蒲、茯神和遠(yuǎn)志3味中藥組成的傳統(tǒng)中藥復(fù)方，正式記載于公元1576年出版的《古今醫(yī)鑒》中，是治療認(rèn)知功能障礙的代表性方劑。益腎聰明湯是本科治療血管性認(rèn)知功能障礙的經(jīng)驗方。該方在古典經(jīng)方“聰明湯”基礎(chǔ)上加用杜仲、益母草、川芎、山藥而成。方中杜仲益腎增智為君藥，石菖蒲醒腦開竅，茯神寧心安神，遠(yuǎn)志安神益智，三者合用開竅醒神共為臣藥，益母草、川芎合用活血化瘀、通絡(luò)開竅，山藥健脾化痰開竅亦為佐藥。諸藥合用，共湊益腎填髓、化痰開竅之功。本研究選用MoCA量表作為主要療效指標(biāo)來評價患者的認(rèn)知功能，同時觀察益腎聰明湯治療小血管閉塞性卒中后認(rèn)知功能障礙的血清Hcy水平的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)該方可以改善患者的認(rèn)知功能，同時可以降低血清Hcy水平，但其確切的作用機制有待進一步研究。