孫長鮫 杜瑞勇 吳廈 劉璞 張威 蔡

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù) ( total knee arthroplasty，TKA ) 是治療晚期骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎最有效的手術(shù)，也是減輕患者疼痛和改善功能的最成功的手術(shù)之一，然而 TKA 圍術(shù)期可能會導(dǎo)致嚴重失血問題[1-2]。據(jù)報道，初次 TKA 總的失血量可以達到 500～1500 ml，關(guān)節(jié)置換術(shù)后需要輸血的比例達到 10%～38%[3-5]。大量失血可能導(dǎo)致康復(fù)遲緩和住院時間延長，嚴重失血的患者需要輸血。而輸血會增加傳染病風(fēng)險及醫(yī)療成本。發(fā)生輸血相關(guān)的急性肺損傷、過敏反應(yīng)甚至死亡[6-7]。目前有多種方式可以止血，包括使用止血帶、控制性低血壓、使用抗纖維蛋白溶解劑、血液回收等方法。在上述方法中，氨甲環(huán)酸 ( tranexamic acid，TXA ) 已被證實可以減少 TKA 術(shù)后的失血和輸血比例[8-10]。TXA 是一種合成的賴氨酸類似物，它能與纖溶酶和纖溶酶原上的纖維蛋白親和部位的賴氨酸結(jié)合部位 ( lysine binding site，LBS ) 強烈吸附，阻抑了纖溶酶、纖溶酶原與纖維蛋白結(jié)合，從而強烈地抑制了由纖溶酶所致纖維蛋白分解。進行 TKA 的患者可以通過靜脈 ( intravenous，IV )、局部或口服的方式使用 TXA。目前對于使用 TXA 的最佳途徑還沒有達成共識。最近，越來越多的研究人員開始關(guān)注口服 TXA 給 藥[11-12]。然而，由于相關(guān)研究太少，口服 TXA 的療效和安全性仍然存在爭議。因此，基于目前比較口服和靜脈 TXA 的隨機對照研究，筆者進行了一項薈萃分析，以論證口服 TXA 是否和靜脈注射 TXA 具有一樣的功效和安全性。

資料與方法

一、文獻檢索策略

在下列數(shù)據(jù)庫中搜索對比膝關(guān)節(jié)置換術(shù)圍術(shù)期使用口服 TXA 和靜脈 TXA 的隨機對照試驗 ( randomized controlled trial，RCT )，包括 Web of Science、Embase、PubMed、Cochrane 對照試驗注冊、Cochrane 圖書館、Highwire、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫 ( CBM )、中國知網(wǎng) ( CNKI )、中國科技期刊全文數(shù)據(jù)庫 ( VIP )、萬方數(shù)據(jù)庫，搜索時限至 2019 年 6 月。英文關(guān)鍵詞包括 “total hip arthroplasty””total hip replacement”“oral tranexamic acid”“intravenous tranexamic acid”“randomized controlled trials”，中文關(guān)鍵詞包括“全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)”“氨甲環(huán)酸”“口服氨甲環(huán)酸”“靜脈氨甲環(huán)酸”“隨機對照試驗”。使用 Review Software 軟件進行分析。

二、納入標準與排除標準

1. 納入標準：( 1 ) TKA 術(shù)中口服 TXA 和靜脈 TXA 進行對比；( 2 ) 試驗設(shè)計為 RCT 研究；( 3 ) 主要結(jié)果指標包括血紅蛋白下降、總的失血量、輸血比例、引流量，次要結(jié)果包括住院時間和肌間靜脈血栓 ( calf muscular vein thrombosis，CMVT ) 發(fā)生率、深靜脈血栓 ( deep venous thrombosis，DVT ) 發(fā)生率；( 4 ) 納入的研究需要至少包含 1 個結(jié)果指標；( 5 ) 研究的失訪率 ≤ 20%。

2. 排除標準：( 1 ) 觀察性研究；( 2 ) 非隨機對照試驗；( 3 ) 回顧性研究；( 4 ) 結(jié)果數(shù)據(jù)不足的研究。

2 位作者獨立評估符合條件的研究。在意見分歧的情況下，通過討論達成共識。

三、數(shù)據(jù)提取過程

2 位作者獨立進行文獻檢索，并獨立從每項納入研究中提取可用數(shù)據(jù)。若 2 位作者存在分歧，則通過討論達成共識，必要時咨詢通訊作者。筆者使用標準的數(shù)據(jù)提取表格從合格的文章中檢索相關(guān)數(shù)據(jù)。提取數(shù)據(jù)包括：第一作者，出版年份，參與人數(shù)，年齡，性別，體質(zhì)量指數(shù) ( body mass index， BMI )，ASA ( American society of anesthesiologists ) 麻醉分級；治療措施包括以下內(nèi)容：手術(shù)入路，麻醉方法，輸血標準，TXA 的劑量，抗凝藥物，止血帶使用。

四、偏差風(fēng)險和質(zhì)量評估

根據(jù) Cochrane 干預(yù)系統(tǒng)評價手冊，所納入的文獻的方法學(xué)質(zhì)量和基礎(chǔ)評估如下：隨機化、分配隱藏、對參加者和工作人員的盲法、對結(jié)果評估的盲法、不完整的結(jié)果數(shù)據(jù)、選擇性報告、其它偏倚。

五、統(tǒng)計分析和數(shù)據(jù)綜合

薈萃分析使用 Review Manager Software for MAC ( 版本 5.3；哥本哈根：北歐 Cochrane 中心，Cochrane 協(xié)作網(wǎng)，2014 ) 軟件。連續(xù)變量使用平均差 ( mean deviation，MD ) 或標準 MD 評估，選取 95% CI，連續(xù)變量包括血紅蛋白下降水平、總的失血量、引流量、住院時間。二分變量使用 95% CI 的相對風(fēng)險評估，包括輸血比例、肌間靜脈血栓發(fā)生率、DVT 發(fā)生率。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

六、異質(zhì)性調(diào)查

對納入研究的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性使用檢驗，根據(jù) P 和 I2的值進行評估。如果 I2＜50% 且 P＞0.05，則異質(zhì)性可能不重要，采用固定效應(yīng)模型評估結(jié)果。如果 I2在 50%～100%，則可能具有相當(dāng)大的異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型評估。

結(jié) 果

一、文獻檢索情況

初始檢索 121 篇文章，根據(jù)標題等信息排除了 75 篇重復(fù)文獻，納入非重復(fù)性文獻 46 篇，根據(jù)納入標準及排除標準瀏覽題目和摘要排除文獻 30 篇，篩選出 16 篇文章，在閱讀全文后排除 10 篇文獻，最終篩選出 6 篇文獻 ( 圖1 )。筆者將 6 篇文獻進行改良 Jadad 評分 ( 表1 )，選取改良 Jadad 評分＞4 分的文獻，最終納入了 6 篇文章 ( 7 項 RCT ) 共 719 例 TKA[13-18]。詳細的患者基本特征、治療過程及 TXA 使用方式見表2～4。所有文章均在 2004 年至 2019 年 6 月期間以中、英文出版。

表1 改良 Jadad 評分Tab.1 Modified Jadad

表2 納入研究的患者基本特征Tab.2 Basic information of patients included in the study

二、偏倚風(fēng)險評估

各個文章的偏倚風(fēng)險總結(jié)及偏倚風(fēng)險特點見圖2、3。7 項研究均充分描述了正確的隨機化方法，足夠的分配隱藏，對結(jié)果評估的盲法，保留了完整的結(jié)果數(shù)據(jù)，6 項研究具有參與者和工作人員的盲法，不能忽視所有研究中其它潛在的偏倚風(fēng)險，認為所有研究的其它偏倚風(fēng)險為不明確。同時又對所有納入研究進行改良 Jadad 評分。所有納入研究評分均＞4 分，因此，納入研究的總體質(zhì)量被認為是足夠的。

三、統(tǒng)計結(jié)果

1. 血紅蛋白 ( Hb ) 下降：4 篇納入的研究均報告了血紅蛋白下降[13-14,16-17]，對納入研究的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性使用檢驗，根據(jù)P和I2的值進行評估。I2＝5%，P＝0.37，則異質(zhì)性可能不重要，采用固定效應(yīng)模型評估結(jié)果?？诜?TXA 組和靜脈 TXA 組在血紅蛋白下降上差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [MD＝-0.01，95%CI( -0.10，0.08 )，P＝0.80 ] ( 圖4 )。

表3 納入研究的治療措施特點Tab.3 Treatment measures included in the study

表4 納入研究的 TXA 給藥方式Tab.4 TXA administrations

2. 總失血量：4 篇納入的研究均報告了總失血量[13-16]，對納入研究的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性使用檢驗，根據(jù)P和I2的值進行評估。I2＝0%，P＝0.40，則異質(zhì)性可能不重要，采用固定效應(yīng)模型評估結(jié)果?？诜?TXA 組和靜脈 TXA 組在總失血量上差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [MD＝9.25，95%CI( -24.48，42.98 )，P＝0.59 ] ( 圖5 )。

3. 引流量：3 篇文獻 ( 4 篇 RCT ) 報告了引流 量[14,17-18]，對納入研究的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性使用檢驗，根據(jù)P和I2的值進行評估。I2＝0%，P＝0.84，則異質(zhì)性可能不重要，采用固定效應(yīng)模型評估結(jié)果。口服 TXA 組和靜脈 TXA 組在總失血量上差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [MD＝0.32，95%CI( -8.74，9.37 )，P＝0.95 ] ( 圖6 )。

圖1 文獻檢索過程Fig.1 Search results and selection procedure

4. 輸血比例：6 篇文獻 ( 7 篇 RCT ) 均報告了輸血比例[13-18]，對納入研究的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性使用檢驗，根據(jù)P和I2的值進行評估。I2＝0%，P＝0.87，則異質(zhì)性可能不重要，采用固定效應(yīng)模型評估結(jié)果?？诜?TXA 組和靜脈 TXA 組在輸血比例上差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [MD＝0.01，95%CI( -0.03，0.05 )，P＝0.69 ] ( 圖7 )。

圖2 偏倚風(fēng)險總結(jié)：評估作者對每項納入研究項目偏倚風(fēng)險的判斷Fig.2 Bias risk summary: to assess the author's judgment of the bias risk for each research project

圖3 偏倚風(fēng)險圖：以百分比的形式回顧作者對每個納入研究項目偏倚風(fēng)險的判斷Fig.3 Bias risk graph: to review the author's judgment of the bias risk for each research project as a percentage

圖4 森林圖顯示血紅蛋白下降統(tǒng)計結(jié)果Fig.4 Forest plot showing statistical results of hemoglobin decline

5. 住院時間：4 篇文獻 ( 5 篇 RCT ) 報告了住院時間[13-14,16,18]，對納入研究的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性使用檢驗，根據(jù)P和I2的值進行評估。I2＝17%，P＝0.31，則異質(zhì)性可能不重要，采用固定效應(yīng)模型評估結(jié)果?？诜?TXA 組和靜脈 TXA 組在血紅蛋白下降上差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [MD＝-0.00，95%CI( -0.24，0.23 )，P＝0.98 ] ( 圖8 )。

6. CMVT 發(fā)生率：3 篇納入的研究均報告了 CMVT 的發(fā)生率[13,15,17]，對納入研究的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性使用檢驗，根據(jù)P和I2的值進行評估。I2＝22%，P＝0.28，則異質(zhì)性可能不重要，采用固定效應(yīng)模型評估結(jié)果?？诜?TXA 組和靜脈 TXA 組在 CMVT 發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [MD＝-0.02，95%CI( -0.07，0.02 )，P＝0.29 ] ( 圖9 )。

7. DVT 發(fā)生率：4 篇納入的研究均報告了 DVT 的發(fā)生率[13,15-17]，對納入研究的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性使用檢驗，根據(jù)P和I2的值進行評估。I2＝0%，P＝0.51，則異質(zhì)性可能不重要，采用固定效應(yīng)模型評估結(jié)果?？诜?TXA 組和靜脈 TXA 組在 CMVT 發(fā)生率上差異無統(tǒng)計學(xué)意義 [MD＝0.00，95%CI( -0.02， 0.02 )，P＝1.00 ] ( 圖10 )。

圖5 森林圖顯示總失血量統(tǒng)計結(jié)果Fig.5 Forest plot showing statistical results of total blood loss

圖6 森林圖顯示引流量統(tǒng)計結(jié)果Fig.6 Forest plot showing statistical results of drain output ( ml )

圖7 森林圖顯示輸血比例統(tǒng)計結(jié)果Fig.7 Forest plot showing statistical results of blood transfusion rate

圖8 森林圖顯示住院時間統(tǒng)計結(jié)果Fig.8 Forest plot showing statistical results of hospital stay

圖9 森林圖顯示肌間靜脈血栓發(fā)生率統(tǒng)計結(jié)果Fig.9 Forest plot showing statistical results of the incidence of intramuscular venous thrombosis

圖10 森林圖顯示肌間靜脈血栓發(fā)生率統(tǒng)計結(jié)果Fig.10 Forest plot showing statistical results of the incidence of intramuscular venous thrombosis

討 論

TKA 有多種止血方法，包括使用止血帶、控制性加壓、使用 TXA 以及血液回收等。在上述方法中，靜脈 TXA 和局部關(guān)節(jié)腔注射 TXA 得到了廣泛應(yīng)用，而口服 TXA 也正被越來越多的醫(yī)生所重視。一些研究報道，靜脈注射和局部給藥均可有效減少圍術(shù)期失血，且不會增加血栓并發(fā)癥的風(fēng)險[19]。然而，TXA 的靜脈給藥增加了護理的工作量，與口服 TXA 相比靜脈 TXA 成本也更高。而局部 TXA 給藥可能會增加凝血塊形成和阻塞引流管的風(fēng)險[12]，最重要的是在配藥的過程中可能污染而增加假體周圍感染的風(fēng)險[20]?？诜o藥易于操作，減少了護士的工作量，并且其吸收完全和快速。此外，口服 TXA 給藥可以顯著降低醫(yī)療成本。

目前對比口服和靜脈 TXA 的 RCT 研究并不多，口服 TXA 的有效性和安全性是否和靜脈一樣仍未達成共識。據(jù)筆者所知，本研究是第一篇對比口服和靜脈 TXA 在 TKA 中應(yīng)用的薈萃分析。目前有 2 篇關(guān)于口服 TXA 在 TKA 中應(yīng)用的 Meta 分 析[21-22]，但這 2 篇 Meta 分析都沒有直接對比口服 TXA 和靜脈 TXA?；诒狙芯肯到y(tǒng)地回顧了最高等級證據(jù)的 ( I 級 ) 研究，進行了 RCT 的薈萃分析，以評估口服 TXA 和靜脈 TXA 是否具有相似的有效性和安全性。筆者對納入的文獻進行了改良 Jadad 評分，所有文獻評分均＞4 分，這使得本研究結(jié)果的質(zhì)量較高。

血紅蛋白下降、總失血量、引流量和輸血比例是筆者薈萃分析的主要結(jié)果。本研究的薈萃分析顯示口服 TXA 和靜脈 TXA 在止血作用上具有相似的作用，這個結(jié)果與之前的薈萃分析結(jié)果一致，同時許多研究也表明，與靜脈 TXA 相比，口服 TXA 在初次 TKA 中具有相似的止血作用[13-18]。輸血可能會發(fā)生不良反應(yīng)，包括溶血反應(yīng)、傳染病、免疫介導(dǎo)相關(guān)疾病和高成本[23-24]。許多 RCT 發(fā)現(xiàn) TKA 術(shù)中兩種給藥途徑在輸血比例上無顯著差異。這也與本研究的結(jié)果一致。

控制住院時間對于患者康復(fù)和醫(yī)療成本至關(guān)重要。住院時間過長可能會增加相關(guān)的醫(yī)療費用和并發(fā)癥風(fēng)險。對于目前快速康復(fù)措施來說也是至關(guān)重要的指標。本研究發(fā)現(xiàn)口服和靜脈注射 TXA 在住院時間上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

術(shù)后 CMVT 和 DVT 是 TKA 的常見并發(fā)癥，該并發(fā)癥的發(fā)生可能會增加醫(yī)療費用、發(fā)病率和病死率[25-26]。如果出現(xiàn)了 CMVT 和 DVT，需要增加抗凝藥物使用，可能延長患者住院時間，增加并發(fā)癥風(fēng)險和相關(guān)醫(yī)療費用。本研究中，口服 TXA 組和靜脈 TXA 組具有很低及相似的血栓發(fā)生率，盡管納入研究中的隨訪時間和抗凝方法不同，但研究顯示研究中 CMVT 和 DVT 異質(zhì)性很低，結(jié)果質(zhì)量較高。這說明口服 TXA 與靜脈 TXA 具有相似的療效同時不增加并發(fā)癥風(fēng)險。

關(guān)于成本方面，Kayupov 等[27]報道，口服 TXA 費用為每片 14 美元，而靜脈用 TXA 需要 47～108 美元。在中國，口服 TXA 成本約為每片 4 元，而靜脈用 TXA 每支 23 元。因此，從成本上來說，口服 TXA 比靜脈用 TXA 要更便宜。本研究結(jié)果提示，對于接受 TKA 的患者使用口服 TXA 可以在保證療效、住院時間的基礎(chǔ)上大幅降低成本，可以為國家和患者降低大量醫(yī)療成本。

目前常見的靜脈用 TXA 劑量約為 10～20 mg / kg， 已顯示其可維持最低治療水平約 3 h[28]。而口服劑量通常為 1～4 g，TXA 給藥時間為術(shù)前 1～8 h[29]。最常見的口服 TXA 劑量為 2 g，給藥時間為術(shù)前 2 h。盡管口服 TXA 后吸收慢且不完全，吸收率為 30%～50%，但已有研究證實圍術(shù)期使用口服 TXA 可以獲得與靜脈 TXA 相似的藥效[30]。目前，還無法對口服 TXA 的最佳劑量和時間間隔做出明確的結(jié)論。

在臨床使用中，筆者發(fā)現(xiàn) TXA 口服制劑體積較大，對于吞咽困難的患者可以仍然選用靜脈 TXA。雖然有報告口服 TXA 的過敏反應(yīng)要更輕且發(fā)病較 慢[31-32]，但口服和靜脈注射 TXA 都是全身性用藥，對于靜脈 TXA 過敏的患者仍應(yīng)避免使用口服 TXA。如果患者有腎功能損害，要避免使用靜脈或口服 TXA，此時應(yīng)考慮局部使用 TXA。

在納入研究的 6 篇文獻中，有 4 篇[14-15,17-18]使用止血帶，有 2 篇[13,16]未使用止血帶。為了評估止血帶因素是否會造成結(jié)果的偏倚，本研究也進行了敏感性分析。將未使用止血帶文獻進行逐一排除，發(fā)現(xiàn)排除后結(jié)果未發(fā)生大的變化，說明敏感性低，結(jié)果較為穩(wěn)健可信，止血帶因素應(yīng)該不會造成結(jié)果的偏倚。本研究中，根據(jù)改良 Jadad 評分，大多數(shù)研究都是高質(zhì)量的，這使得本研究的結(jié)論更可靠，但不應(yīng)忽視研究局限性：首先，在薈萃分析中僅納入了 7 項 RCT 研究，大多數(shù)研究都招募的參與者人數(shù)不是很多；其次，在比較結(jié)果時，納入研究中口服 TXA 的不同劑量和給藥時間可能是一個影響因素；第三，納入研究中的異質(zhì)性是不可避免的，麻醉方法、手術(shù)方式、隨訪時間的變化可能會對結(jié)論產(chǎn)生一些影響。

總之，基于高質(zhì)量證據(jù)的數(shù)據(jù)，本研究結(jié)果表明，與靜脈 TXA 相比，口服 TXA 在血紅蛋白降低、總失血量、引流量、輸血比例上產(chǎn)生相似的效果，同時不增加住院時間以及 CMVT 和 DVT 的風(fēng)險。此外，口服 TXA 易于給藥，減少護理負擔(dān)并為國家和患者降低醫(yī)療成本。因此得出結(jié)論，口服 TXA 是 TKA 術(shù)中可以選擇的一個給藥方式。然而，仍然需要更多高質(zhì)量和多中心的 RCT 來驗證這一結(jié)論。