祝 賀，王效影，姚雅娟，敖俊紅

1 臨床資料

患者，男，16 歲。因面部暴發(fā)性丘疹2 個月伴發(fā)熱2 周、臀部及四肢關節(jié)痛3 d，于2019 年9 月30 日就診。2 個月前，患者無明顯誘因面部出現(xiàn)大量炎癥性丘疹及結節(jié)，迅速增多，于外院按痤瘡給予外用復方多粘菌素B 軟膏，療效欠佳。2 周前，患者無誘因出現(xiàn)持續(xù)性低熱（平均37.6℃），無畏寒、呼吸道癥狀、口腔潰瘍、腹痛、腹瀉等。當?shù)蒯t(yī)院在診斷不明確的情況下給予頭孢類抗生素治療7 d（具體藥物與劑量不詳），體溫恢復正常，但復查血白細胞仍持續(xù)升高，抗生素調整為青霉素類（具體藥物與劑量不詳）治療2 d 后，白細胞計數(shù)無變化。3 d 前，患者雙側臀部、左踝關節(jié)外側及左脛骨遠端伸側出現(xiàn)持續(xù)性疼痛，影響活動，無夜間及晨起痛規(guī)律，活動后疼痛無緩解。患者既往體健，發(fā)病前無上呼吸道感染癥狀。系頭胎足月順產，父母健康，非近親結婚。家族中無類似疾病者。否認傳染病接觸史及家族遺傳病史。系統(tǒng)查體：發(fā)育正常，營養(yǎng)良好，雙肺呼吸音清。四肢關節(jié)無紅腫，肌張力正常、肌腱反射正常，骶髂關節(jié)壓痛、雙側“4”字試驗陽性，指地距、枕墻距不能配合，脊柱無叩擊痛，棘突無明顯壓痛。皮膚科情況：額部、顳部面頰部及頜部對稱性分布大量暗紅色丘疹、結節(jié)，部分融合，丘疹頂部有膿皰，部分皮損表面破潰、結褐色痂皮（圖1）；口腔黏膜及掌跖均無明顯異常。實驗室及輔助檢查：血常規(guī)中白細胞計數(shù)19.99×109/L[正常值（4 ～10）×109/L]，中性粒細胞百分比86.0%（50.0%～70.0%），中性粒細胞絕對值17.21×109/L[（2.0 ～2.8）×109/L]，紅細胞沉降率（ESR）37 mm/h（0～15 mm/h），C反應蛋白（CRP）59.56 mg/L（0 ～10 mg/L），抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體22.3 RU/m（l0 ～22 RU/ml），降鈣素原（PCT）＜0.072 ng/ml；肝腎功能、肌酸激酶、肌紅蛋白、自身抗體、抗鏈球菌溶血素“O”試驗、類風濕因子（RF）、補體、傳染性指標、尿常規(guī)等均正常。新型隱球菌抗原、巨細胞病毒DNA、EB 病毒DNA、布魯氏桿菌凝集試驗、肥達外斐反應試驗、結核菌素試驗（PPD）、結核桿菌抗體三項試驗均陰性。胸部及骶髂關節(jié)計算機斷層掃描（CT）示：雙肺散在淡片影，右肺尖小磨玻璃結節(jié)，左側第6、7 后肋局部骨質形態(tài)欠規(guī)整；雙側骶髂關節(jié)蟲蝕樣改變，軟組織水腫（圖2a）。骶髂關節(jié)磁共振成像（MRI）示：雙側骶髂關節(jié)間隙狹窄，關節(jié)面下骨髓水腫，周圍肌群水腫（圖2b）。彩色多普勒超聲心動圖無異常。面部膿性丘疹分泌物細菌及真菌鏡檢與培養(yǎng)均陰性。風濕免疫科會診后初步診斷：①反應性關節(jié)炎；②痤瘡。治療：針對關節(jié)炎癥狀給予洛索洛芬鈉60 mg 每日3 次、甲氨蝶呤（MTX）7.5 mg 每周1 次、依托考昔60 mg 每日1 次、鹽酸米諾環(huán)素膠囊200 mg 每日2 次、柳氮磺吡啶500 mg 每日2 次（1 周后增至1 000 mg 每日2 次）口服。面部痤瘡未進行特殊處理。治療3 d 后，患者仍訴關節(jié)痛，給予左踝關節(jié)腔注射復方倍他米松注射液1 ml、注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子（TNF）受體-抗體融合蛋白25 mg，同時皮下注射阿達木單抗注射液40 mg每月1 次。治療第5 天，患者面部痤瘡迅速緩解并消退（圖3a）；第7 天，關節(jié)疼痛癥狀明顯緩解，復查白細胞計數(shù)11.74×109/L，中性粒細胞百分比73.8%，ESR 23 mm/h，CRP 18.1 mg/L，余無異常。修正診斷：SAPHO（synovitis-acne-pustulosishyperostosis-osteitis）綜合征。共治療10 d 后患者出院。出院后繼續(xù)給予MTX 7.5 mg 每周1 次、鹽酸米諾環(huán)素膠囊200 mg每日2 次、柳氮磺吡啶1 000 mg 每日2 次口服。上述方法持續(xù)治療2 個月后，患者自行將藥量減少至鹽酸米諾環(huán)素膠囊200 mg、柳氮磺吡啶1 000m g 每周2 次口服，因疫情原因未遵醫(yī)囑注射阿達木單抗。出院5 個月后電話隨訪，患者面部痤瘡樣皮損自消退后未復發(fā)，遺留部分萎縮和增生性瘢痕（圖3b），關節(jié)痛癥狀減輕但未完全消退。復查血、尿常規(guī)均正常。

圖1 SAPHO綜合征患者面部皮損

圖2 SAPHO綜合征患者影像學改變

圖3 SAPHO綜合征患者治療后面部皮損臨床表現(xiàn)

2 討論

SAPHO 綜合征是一種少見的表現(xiàn)為皮膚、骨和關節(jié)受累的多系統(tǒng)慢性自身免疫性疾病，其5 種主要臨床特征包括痤瘡、膿皰病、滑膜炎、骨肥厚和骨髓炎[1,2]。目前多認為該病好發(fā)于中青年女性。骨與關節(jié)病變以胸鎖關節(jié)、胸肋關節(jié)和脊柱最易受累，髖、骶髂、膝、踝關節(jié)等實體骨也可出現(xiàn)炎癥改變。皮膚受累通常先于關節(jié)癥狀之前發(fā)生，但也可以在病程中的任何時間發(fā)生，時間間隔無固定規(guī)律[3]。掌跖膿皰病在皮膚受累中最為常見（60%）[3]；約25%的患者會出現(xiàn)痤瘡或暴發(fā)性痤瘡；偶有壞疽性膿皮病和Sweet's 綜合征的報道[4]。SAPHO 的病程分為兩種：自限性，有1 年左右的時間跨度，緩解后很少或不發(fā)作；慢性病程，表現(xiàn)為急性加重后暫時緩解或持續(xù)性疾病活動。

SAPHO 綜合征的皮損組織病理改變表現(xiàn)為中性粒細胞浸潤的無菌性炎癥，無特異性且取材方式有創(chuàng)，因而，皮損活檢并不適合作為主要檢查手段。SAPHO 綜合征的血清學檢查同樣缺乏特異性，發(fā)作期可出現(xiàn)ESR、CRP 升高，抗核抗體（ANA）、RF及人白細胞抗原-B27（HLA-B27）大多陰性。本例患者的血清學檢測除白細胞計數(shù)、ESR、CRP 升高外，僅有抗β2-糖蛋白Ⅰ抗體的微弱升高，對診斷及預后的評估意義不大。X 線檢查、超聲多譜勒、CT、MRI 等影像學檢查是SAPHO 綜合征的主要診斷手段。CT 可發(fā)現(xiàn)早期的胸肋鎖骨肥厚、軟組織增厚及脊柱病變，CT 的三維成像還可顯示骨侵蝕破壞的程度；關節(jié)超聲可評估患者滑膜炎程度；MRI 檢查可早期發(fā)現(xiàn)關節(jié)炎及骨質異常信號，及時發(fā)現(xiàn)椎體及椎間盤炎癥。全身發(fā)射型計算機斷層掃描（ECT）可顯示全身關節(jié)及骨質代謝情況，即使無臨床癥狀的骨與關節(jié)病變也可被發(fā)現(xiàn)，并提示炎癥代謝范圍及程度，是診斷及評估 SAPHO 綜合征最重要的手段之一[5]。

SAPHO 綜合征的發(fā)病機制尚不明確，目前有兩種假說，①感染假說：微生物持續(xù)低度感染，其中以痤瘡丙酸桿菌最常見；②免疫異常-自身炎癥假說：T 淋巴細胞異常激活，外周血炎性細胞因子白細胞介素（IL）-6、IL-8 高表達，誘導Th17 細胞分泌IL-17A，Th17/Treg 失衡及核因子κB 受體活化因子配體升高，進而導致骨代謝異常和全身性炎癥反應。兩項隊列研究對基因PSTPIP2，LPIN2，NOD2，PSTPIP1和PTPN22進行了檢測，但均未找到SNP 或因果突變，提示SAPHO 可能是一種多基因疾病[6,7]。由于單基因或多基因因子（如先天免疫、炎癥小體的成分等）之間復雜的相互作用，人們越來越認同SAPHO 可歸入自身免疫性疾?。ˋID）譜系中。

由于SAPHO 綜合征患者的皮損和骨關節(jié)病變出現(xiàn)時間無固定規(guī)律，導致大多數(shù)患者曾有先后就診于皮膚科和風濕免疫科的經歷，向接診醫(yī)生又分別描述了不同器官的就診需求，導致該病在臨床存在較高的誤診和漏診率。本例患者正值青春期，處于面部痤瘡的常見發(fā)病年齡，就診皮膚科時也僅以面部暴發(fā)性痤瘡為主訴，如臨床醫(yī)生問診不全面，則該患者將被漏診和誤治。治療初期，筆者常規(guī)使用非甾體抗炎藥和抗風濕藥物，試圖控制關節(jié)疼痛和改善炎癥，但疼痛無明顯緩解，面部皮損無消退；在風濕免疫科指導下聯(lián)合使用TNFα 拮抗劑，2 d 后面部痤瘡樣皮損迅速消退，繼而關節(jié)痛消失。進一步證實其面部暴發(fā)性痤瘡樣皮損實際上是所患SAPHO 綜合征的皮膚表現(xiàn)之一，而非常見的青春期痤瘡。TNF-α 是關鍵促炎細胞因子和有效調節(jié)因子，包括IL-1β，IL-6 和IL-8 等，它們在炎癥急性期反應、誘導和趨化中起著重要作用[8]。SAPHO 綜合征患者骨標本中TNF-α 的表達增加，而TNF-α 又參與了中性粒細胞皮膚病的發(fā)病機制[9]，因此，TNFα 拮抗劑可以同時有效改善SAPHO 綜合征的皮膚和骨關節(jié)癥狀[10,11]。曾有報道在使用TNF-α拮抗劑治療后，骨痛明顯改善，但出現(xiàn)新發(fā)皮損或原皮損加重的現(xiàn)象，該作者推測其可能與應用TNF-α拮抗劑后痤瘡丙酸桿菌被激活有關[12]。由于是個案報道，筆者認為①可能與其所使用的TNF-α 拮抗劑類型有關：不同的TNF-α 拮抗劑的作用機制有較大差異，這種療效的差異性在其他疾病的生物療法中也很常見[13]；②該疾病可能存在不同亞型的生物學反應變化。anakinra 是一種重組IL-1 受體拮抗劑，可抑制IL-1 信號傳導，SAPHO 患者中P2X7-IL-1β 軸失調的研究支持了使用該靶向細胞因子藥物的證據(jù)[14]。IL-1 受體拮抗劑在改善大多數(shù)（85.7%）患者的肌肉、骨骼癥狀上表現(xiàn)良好，但對于皮損是無效的。靶向IL-17/ IL-23 軸的生物制劑改善關節(jié)和骨骼癥狀的有效率為57.1%[15]。鮮少有其他生物制劑成功治療SAPHO綜合征的報道，且生物制劑多用于慢性病程患者或常規(guī)治療不理想者。迄今為止，尚無關于生物制劑早期治療及其與抗風濕藥物（DMARDs）相關性的明確數(shù)據(jù)。由于缺乏可靠的生物制劑治療數(shù)據(jù)和共享指南，因此，目前認為聯(lián)合使用DMARDs 如MTXm，有助于提高療效、減少抗藥抗體的形成和生物治療的繼發(fā)性失敗[16]。本例患者及其家屬依從性較差，即使醫(yī)生反復告知后仍未按醫(yī)囑要求規(guī)范用藥，未再注射生物制劑治療，DMARDs 的維持治療也非足量、足療程，導致關節(jié)疼痛癥狀時有發(fā)生，但程度較就診時減輕，面部痤瘡樣皮損消退后無復發(fā)。鑒于目前患者的癥狀緩解情況，我們有理由推測該患者的病程將被人為延長。

SAPHO 綜合征有時可同時出現(xiàn)掌跖膿皰病樣皮損和胸鎖關節(jié)炎改變，因此，需與關節(jié)病性銀屑病相鑒別。有學者認為關節(jié)病性銀屑病介于SAPHO 綜合征和脊柱關節(jié)病之間，可能有著某種隱匿的譜系聯(lián)系。但就目前的診斷標準來看，關節(jié)病性銀屑病的病程更漫長，在發(fā)生骨改變之前會有更多皮膚、毛發(fā)和甲的慢性病變，當伴有明顯發(fā)熱及關節(jié)炎癥狀時，皮損也急性進行加重呈正相關性，呈現(xiàn)廣泛分布的蠣殼狀斑塊。且關節(jié)病性銀屑病的骨受累多累及手足、腕、指（趾）末端等小關節(jié)，表現(xiàn)為關節(jié)邊緣輕度肥大性改變，無普遍脫鈣[17]。而本例患者無銀屑病病史和體征，新發(fā)的骶髂關節(jié)面蟲蝕樣破環(huán)和骨髓炎表現(xiàn)無法用關節(jié)病性銀屑病來解釋。根據(jù)患者癥狀、影像學表現(xiàn)及治療效果，SAPHO 綜合征診斷成立。

綜上所述，皮膚科醫(yī)生在接診暴發(fā)性痤瘡樣或膿皰病樣皮損患者時，應詳細追問病史中是否有持續(xù)性的骨關節(jié)癥狀，盡量減少誤診和漏診，使SAPHO 綜合征患者獲得早期治療，提高生活質量。影像學檢查是SAPHO 綜合征確診的重要依據(jù)，如經濟條件許可，應做全身ECT。慢性或難治性SAPHO 綜合征應用生物制劑雖然大多可以收獲良好的即刻效果，但也應聯(lián)合非甾體抗炎藥以減少抗藥抗體生成和維持緩解期的治療，部分IL-1 抑制劑可能在改善皮損方面效果欠佳。由于本病傾向于歸入AID 疾病譜系中，且尚缺少對本病轉歸的遠期觀察，因此，應保持對患者的長期隨訪。