邵 鶯, 吳 銘, 潘樂(lè)昊, 黃 磊, 吳 錦

(常州大學(xué) 石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164)

芳香族硝基化合物，在生產(chǎn)、生活中應(yīng)用廣泛，可應(yīng)用于炸藥、香料和染料，也是很多醫(yī)藥和農(nóng)藥的重要功能基團(tuán)。此外，由于硝基化合物中的硝基是活性很高的前導(dǎo)基團(tuán)，極易轉(zhuǎn)化為其他官能團(tuán)，所以可以通過(guò)其合成復(fù)雜的目標(biāo)分子，是一類重要的化工原料和合成中間體[1]。

目前已發(fā)展了許多的芳烴硝化方法[2]，包括芳烴環(huán)上的親電取代直接硝化[1,3-5]，過(guò)渡金屬催化的C—H活化硝化反應(yīng)[6-7]，芳胺的氧化[8-10]和芳鹵的硝基取代[11]等。最經(jīng)典的硝化反應(yīng)是利用混酸(濃硝酸/濃硫酸)作為試劑，存在嚴(yán)重的環(huán)境不友好問(wèn)題，包括產(chǎn)生大量廢酸、設(shè)備腐蝕性大、反應(yīng)條件苛刻、原子經(jīng)濟(jì)性差等[1]。Singal[3]用醋酸酐代替濃硫酸實(shí)現(xiàn)了肉桂醛的硝化；Suzuki等[4]用NO2/O3，無(wú)需酸即可實(shí)現(xiàn)硝化；Yang等[5]用硝酸鈰銨實(shí)現(xiàn)了N,N-二烷基取代芳香叔胺的對(duì)位硝化；Fan等[6]以Ru(0)催化，用硝酸銅通過(guò)C—H活化反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了導(dǎo)向基間位芳烴的硝化；Xie等[7]用NaNO2實(shí)現(xiàn)Rh(Ⅲ)催化C—H活化在導(dǎo)向基鄰位硝化。這些反應(yīng)雖然區(qū)域選擇性高，但是底物上均需要引入無(wú)法去除的導(dǎo)向基，局限性大，且需使用昂貴的過(guò)渡金屬催化劑。Reddy[8]、 Krohn[9]和本課題組[10]分別實(shí)現(xiàn)了選擇性直接氧化伯、仲、叔胺生成相應(yīng)的芳香族硝基化合物，克服了直接硝化區(qū)域選擇性差的問(wèn)題。但原料價(jià)格昂貴，不利于工業(yè)生產(chǎn)。Fors 等[11]用Pd(0)催化，以NaNO2為硝基源，將芳氯直接取代轉(zhuǎn)化為芳硝基化合物，依然存在原子經(jīng)濟(jì)性差的問(wèn)題。Nicolaou等[12]報(bào)道,I2O5是穩(wěn)定的氧化劑，即使在較高的的溫度下亦可穩(wěn)定存在[13]，可用作醛、酮的脫氫氧化得到α,β-不飽和醛酮；文獻(xiàn)[14]也報(bào)道了I2O5可以引發(fā)自由基反應(yīng)，并且NaNO2和I2O5均為廉價(jià)化工原料。

Scheme 1

鑒于此，本文以富電子芳烴1a～1l為底物(Scheme 1)，在10～15 ℃，以V(硝基甲烷)/V(水)=20/1為混合溶劑，在NaNO2/I2O5共同作用下快速直接硝化得到其相應(yīng)芳香族硝基化合物(Scheme 1)。所有產(chǎn)物(2a、2b、2c、2d、3c、4c、3e和3f)均為已知化合物，其結(jié)構(gòu)經(jīng)1H NMR和MS(EI)確證。并提出了該反應(yīng)的自由基歷程。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

XRC-1型熔點(diǎn)儀(溫度未校正)； Brucker AC-300 MHz型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；GCMS QP-2010型氣色譜-質(zhì)譜聯(lián)用儀。

所用試劑均為分析純或化學(xué)純。

1.2 合成

(1) 硝化產(chǎn)物的合成(以2a為例)

在空氣中，向10 mL封口耐壓管中依次加入苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烷1a61 mg(0.5 mmol)， I2O5835 mg(2.5 mmol)， NaNO2173 mg(2.5 mmol)、 CH3NO22 mL和水0.1 mL，劇烈攪拌下于15 ℃反應(yīng)2 h(TLC跟蹤)。加入無(wú)水亞硫酸鈉終止反應(yīng)，加入飽和Na2S2O315 mL ，分液，水相用CH2Cl2(3×15 mL)洗滌，合并有機(jī)相，用無(wú)水Na2SO4干燥，過(guò)濾，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯)/V(石油醚)=1/5]純化得淡黃色固體2a[15]70 mg，收率84%， m.p.145～147 ℃ (144 ～146 ℃[11]);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.90(dd,J=8.6 Hz, 2.3 Hz, 1H), 7.67(d,J=2.3 Hz, 1H), 6.87(d,J=8.6 Hz, 1H), 6.15(s, 2H); MS(EI)m/z: Calcd for C7H5NO4{ [M+H]+}168.03, found 168.00。

以2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烷1b為原料，用類似方法合成白色固體2b[16]70 mg，收率77%， m.p.121～122 ℃(120 ℃[17]);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.81～7.75(m, 2H), 6.99～6.81(m, 1H), 4.34(ddd,J=5.6 Hz, 4.3 Hz, 2.6 Hz, 4H); MS(EI)m/z: Calcd for C8H7NO4{ [M+H]+}181.04， found 181.00。

以N,N-二甲基苯胺1c為原料，用類似方法合成鄰位硝化的2c，對(duì)位硝化的3c和鄰對(duì)位二硝化4c。

2c[18]: 棕色油狀液體8.31 mg，收率10%，1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.78(dd,J=8.2 Hz, 1.6 Hz, 1H), 7.43～7.37(m, 1H), 7.03(dd,J=8.5 Hz, 1.0 Hz, 1H), 6.85～6.80(m, 1H), 2.90(s, 6H); MS(EI)m/z: Calcd for C8H10N2O2{[M+H]+}166.07, found 166.00;3c[18]: 淡黃色固體14.96 mg，收率18%, m.p.162～163 ℃(168～170 ℃[17]);1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ: 8.12(d,J=9.5 Hz, 2H), 6.60(d,J=9.5 Hz, 2H), 3.12(s, 6H); MS(EI)m/z: Calcd for C8H10N2O2{[M+H]+}166.07, found 166.00;4c[19]: 橘黃色固體35.90 mg，收率34%, m.p.62～64 ℃(74～75 ℃[20]);1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.68(d,J=2.7 Hz, 1H), 8.20(dd,J=9.5 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.03(d,J=9.5 Hz, 1H), 3.07(s, 6H); MS(EI)m/z: Calcd for C8H9N3O4{[M+H]+}211.06, found 211.00。

表1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

a柱層析分離收率，反應(yīng)溫度為15 ℃，化合物1a0.5 mmol，有機(jī)溶劑2 mL，水0.1 mL；b反應(yīng)溫度為25 ℃；c反應(yīng)溫度為40 ℃。

以化合物N,N-二甲基-4-溴苯胺1d為原料，用類似方法合成橘黃色固體2d[21]: 53.90 mg，收率44%, m.p.63～64 (67.5 ℃[24])];1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 8.68(d,J=2.7 Hz, 1H), 8.20(dd,J=9.5 Hz, 2.7 Hz, 1H), 7.03(d,J=9.5 Hz, 1H), 3.08(s, 6H); MS(EI)m/z: Calcd for C8H9N2O279Br{[M+H]+}243.98, found 244.00; C8H9N2O281Br{[M+H]+}245.98, found 246.00。

以化合物N,N,4-三甲基苯胺1e為原料，用類似方法合成黃色油狀液體3e[22]: 64.15 mg，收率57%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ: 7.63(d,J=0.6 Hz, 2H), 2.79(s, 6H), 2.40(s, 3H); MS(EI)m/z: Calcd for C9H11N3O4{[M+H]+}225.08, found 225.00.

以化合物N,N-二甲基-1-萘胺1f為原料，用類似方法合成橘黃色油狀液體3f[23]: 44.32 mg，收率34%;1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ： 8.73(d,J=8.7 Hz, 1H), 8.60(s, 1H), 8.38(d,J=8.2 Hz, 1H), 7.86～7.80(m, 1H), 7.74～7.69(m, 1H), 3.11(s, 6H); MS(EI)m/z: Calcd for C12H11N3O4{[M+H]+}261.07, found 261.00。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

以1a的硝化反應(yīng)為例，對(duì)反應(yīng)條件進(jìn)行了優(yōu)化，結(jié)果見表1。 Entry 1～4和5～7分別為I2O5和NaNO2對(duì)收率的影響。兩者用量均為5 eq.時(shí)收率最優(yōu)，相應(yīng)的硝化產(chǎn)物2a的收率可達(dá)84%。

Scheme 2

為了降低I2O5的用量，嘗試使用4 eq.I2O5，并升高溫度至25 ℃或者40 ℃(Entry 2)，收率大幅降低，可見本體系對(duì)于溫度非常敏感。Entry 8～13為溶劑對(duì)收率的影響，選用其他質(zhì)子性或者偶極溶劑和水的混合溶劑代替CH3NO2/H2O，收率均明顯下降。如果僅用CH3NO2為溶劑，未得到任何硝化產(chǎn)物?？紤]試劑是無(wú)機(jī)鹽，添加了水可以大大提高溶解度，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。Entry 14～15為反應(yīng)時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響，若縮短時(shí)間為1 h，收率僅為60%，若延長(zhǎng)至3 h，收率并未明顯提高。

綜上，合成2a的最優(yōu)條件為：1a(0.5 mmol)，I2O5(2.5 mmol, 5eq.)， NaNO2(2.5 mmol, 5 eq.)、 CH3NO2(2 mL)和水(0.1 mL)，于15 ℃反應(yīng)2 h。

2.2 反應(yīng)底物的拓展

按合成2a的方法，拓展其他富電子底物如2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環(huán)己烷1b和N,N-二甲基苯胺1c的反應(yīng)。二者均能高收率得到硝化產(chǎn)物，并且產(chǎn)物均有鄰對(duì)位選擇性(Scheme 2)。而原料N,N-二甲基-4-溴苯胺1d，N,N,4-三甲基苯胺1e，N,N-二甲基-1-萘胺1f均可以以中等收率得到相應(yīng)的產(chǎn)物，電子效應(yīng)和位阻效應(yīng)均顯著影響產(chǎn)物的生成。1c即使降低溫度，縮短反應(yīng)時(shí)間，依然有鄰和對(duì)單硝化產(chǎn)物2c和3c和鄰對(duì)雙取代產(chǎn)物4c生成；當(dāng)1c的對(duì)位被吸電子基Br取代的時(shí)候，硝化1d僅得鄰位單取代產(chǎn)物2d； 當(dāng)1c對(duì)位被吸電子基CH3取代的時(shí)候，硝化1e主要得到兩個(gè)鄰位雙取代產(chǎn)物3e，受位阻效應(yīng)影響，收率僅為57%。

當(dāng)以大位阻的富電子的1,3,5-三甲氧基苯1g為原料，即使反應(yīng)12 h，依舊只檢測(cè)到痕量的硝化產(chǎn)物，可見位阻對(duì)該反應(yīng)影響很大。

當(dāng)芳環(huán)上有吸電子基的苯甲酸乙酯1h，即使升高反應(yīng)溫度，延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間也得不到對(duì)應(yīng)硝化產(chǎn)物。而有弱給電子基的對(duì)甲基苯甲酸甲酯1i和乙酸苯酯1j在該反應(yīng)條件下，用GC-MS可檢測(cè)到的痕量硝化產(chǎn)物。富電子雜環(huán)化合物苯并噻吩1k、苯并噁唑1l，在此條件下得到了復(fù)雜產(chǎn)物，難以分離。因此，本硝化體系僅適用于富電子芳烴底物。

2.3 反應(yīng)機(jī)理

Scheme 3

本文報(bào)道了以富電子芳香族化合物為底物，在I2O5和NaNO2作用下合成相應(yīng)的芳香族硝基化合物的新方法。該方法具有原料易得、條件溫和、高效、操作簡(jiǎn)便和對(duì)環(huán)境友好等優(yōu)點(diǎn)。