劉黔川，白鍊，劉飛，廖健

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院，重慶 402160）

近年來，結(jié)直腸癌已成為全球發(fā)病率居第3 位的惡性腫瘤，并呈上升趨勢[1]。世界衛(wèi)生組織（WHO）2019 年的統(tǒng)計(jì)資料顯示，2018 年全球結(jié)直腸癌新發(fā)病例約184.9 萬例，男性和女性發(fā)病率分別居癌癥的第3 位和第2 位，死亡近88.1 萬例[2]。隨著醫(yī)學(xué)診療水平的不斷提高，大部分能早期診斷的結(jié)直腸癌患者均能通過根治性手術(shù)獲得痊愈，但仍有部分患者在發(fā)現(xiàn)腫瘤時(shí)已伴隨有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或術(shù)后復(fù)發(fā)，失去了手術(shù)機(jī)會(huì)。對于晚期不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(mCRC)患者，主要采用綜合治療和個(gè)體化治療，以延長患者的生存時(shí)間，提高生活質(zhì)量。姑息性化學(xué)治療(簡稱化療)是綜合治療的重要手段[3]。目前靶向藥物（貝伐單抗、西妥昔單抗等）聯(lián)合化療成為治療晚期mCRC 的一、二線方案[4－5]。本研究中總結(jié)了近年來FOLFIRI(氟尿嘧啶＋伊立替康）＋Bev(貝伐單抗）和CAPIRI(卡培他濱＋伊立替康）＋Bev 的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)，采用Meta 分析比較兩組治療方案的療效與安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理組織學(xué)檢查證實(shí)為結(jié)直腸癌，影像學(xué)提示至少有1 個(gè)可測量轉(zhuǎn)移病灶；年齡18 歲，美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）評分0 ～2 分；入組前至少4 周內(nèi)未行任何放化療；血常規(guī)參數(shù)、肝腎功能基本正常。

排除標(biāo)準(zhǔn)：合并有其他惡性腫瘤或有腦轉(zhuǎn)移；腸梗阻、未控制的高血壓；凝血功能障礙，有出血或血栓形成史，需長期服用抗凝藥物；無法獲取全文或全文中無法提取定量數(shù)據(jù)，如無相關(guān)數(shù)據(jù)的會(huì)議摘要、文獻(xiàn)綜述等；交叉試驗(yàn)。

1.2 檢索策略

檢索The Cochrane Library，PubMed，Embase，以及中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、維普數(shù)據(jù)庫（VIP）、萬方數(shù)據(jù)庫等，以“氟尿嘧啶”“伊立替康”“卡培他濱”“貝伐單抗” “ 轉(zhuǎn) 移 性 結(jié) 直 腸 癌” “fluorouracil” “irinotecan”“capecitabine”“bevacizumab”“colorectal”及各類似詞為檢索詞，檢索時(shí)間為2000 年1 月至2019 年10 月。

1.3 質(zhì)量評價(jià)及資料提取

2 名研究者按納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)摘要及全文，評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，提取數(shù)據(jù)，如有分歧則與第3 名研究者協(xié)商解決，提取數(shù)據(jù)的主要包括文獻(xiàn)基本信息、受試人群基線特征、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)、安全性指標(biāo)。參考Cochrane 協(xié)作網(wǎng)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，對文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)，評價(jià)內(nèi)容包括隨機(jī)分配方法、分配隱藏方法、盲法、結(jié)局資料的完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果、其他偏倚。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Stata15.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Meta 分析。計(jì)數(shù)資料以RR 值及其95% CI 為效應(yīng)指標(biāo)，生存資料以HR 值及其95% CI 為效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果I2＜25%表明異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型；25% ＜I2＜50%提示中度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；I2＞50%提示異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)效應(yīng)模型。由于納入文獻(xiàn)小于10 篇，根據(jù)Cochrane 手冊，不適用于使用漏斗圖檢查發(fā)表偏倚，故對連續(xù)型資料采用Egger′s 檢驗(yàn)、二分類資料采用Harbord 檢驗(yàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚檢驗(yàn)。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索出文獻(xiàn)222 篇。其中，中文90 篇，英文132 篇；中國知網(wǎng)44 篇，萬方數(shù)據(jù)庫31 篇，維普（VIP）15 篇，The Cochrane Library 23 篇，PubMed 44 篇，Embase 65 篇。剔除重復(fù)文獻(xiàn)119 篇；閱讀文摘，排除不合格文獻(xiàn)91 篇；初步獲得文獻(xiàn)12 篇；閱讀全文后，排除非RCT文獻(xiàn)7 篇，文獻(xiàn)原始數(shù)據(jù)不全且無法獲得、文獻(xiàn)質(zhì)量差2 篇。逐級篩選后納入文獻(xiàn)3 篇[6－8]，均為英文文獻(xiàn)。

2.2 納入文獻(xiàn)基本信息

納入的3 項(xiàng)研究共有763 例患者，其中FOLFIRI ＋Bev 組381 例，CAPIRI ＋Bev 組382 例，均 為 前 瞻 性RCT，納入文獻(xiàn)基本特征見表1。各項(xiàng)研究基線基本相似，其中2 項(xiàng)研究為多中心試驗(yàn)，1 項(xiàng)為單中心試驗(yàn)。3項(xiàng)研究均為RCT，，結(jié)局資料均完整，均未選擇性報(bào)告結(jié)果和其他偏倚；文獻(xiàn)[6，8]為多中心研究，文獻(xiàn)[7]為單中心研究；僅文獻(xiàn)[8]為參與者盲法和結(jié)局評價(jià)盲法。

2.3 療效指標(biāo)分析

安全緩解率(CR)：3 項(xiàng)研究均報(bào)道了CR。各研究間無明顯異質(zhì)性（I2＝0.0%，P ＝0.576），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組的CR 無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR ＝0.90，95% CI（0.49，1.64），P ＝0.732]。詳見圖1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖1 FOLFIRI ＋Bev 與CAPIRI ＋Bev 治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的CR 比較Meta 分析森林圖

圖2 FOLFIRI ＋Bev 與CAPIRI ＋Bev 治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的ORR 比較Meta 分析森林圖

圖3 FOLFIRI ＋Bev 與CAPIRI ＋Bev 治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的DCR 比較Meta 分析森林圖

客觀有效率(ORR)：3 項(xiàng)研究均報(bào)道了ORR。異質(zhì)性分析提示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝0.0% ，P ＝0.549），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組的ORR 差 異 無 統(tǒng) 計(jì) 學(xué) 意 義[RR ＝1.10，95% CI（0.94，1.29），P ＝0.227]。詳見圖2。

疾病控制率(DCR)：3 項(xiàng)研究均報(bào)道了DCR。異質(zhì)性分析提示，各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝0.0%，P ＝0.561），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，與CAPIRI ＋Bev 組 相比，F(xiàn)OLFIRI ＋Bev 組DCR 高[RR ＝1.10，95% CI（1.01，1.21），P ＝0.028]。詳見圖3。

2.4 生存指標(biāo)分析

無進(jìn)展生存時(shí)間(PFS)：2 項(xiàng)研究[6－7]報(bào)道了PFS的HR 值及置信區(qū)間，另1 項(xiàng)研究[8]報(bào)道了詳細(xì)生存數(shù)據(jù)及生存曲線，通過計(jì)算獲得其HR 值及置信區(qū)間，將3 項(xiàng)研究的HR 值進(jìn)行合并，共763 例患者。異質(zhì)性分析無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝0.0% ，P ＝0.467），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組的PFS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué) 意義[ HR ＝0.99，95% CI（0.91，1.08）， P ＝0.853]。詳見圖4。

總生存時(shí)間(OS)：2 項(xiàng)研究[6－7]報(bào)道了OS 的HR值及置信區(qū)間，另1 項(xiàng)研究[8]報(bào)道了詳細(xì)生存數(shù)據(jù)及生存曲線，通過計(jì)算獲得其HR 值及置信區(qū)間，將3 項(xiàng)研究的HR 值進(jìn)行合并，共763 例患者。異質(zhì)性分析無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性（I2＝0.0%，P ＝0.753），采用固定效應(yīng)模型分析。結(jié)果顯示，兩組的OS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[ HR ＝1.05，95% CI（0.93，1.19），P ＝0.397]。詳見圖5。

2.5 安全性評價(jià)

3 項(xiàng)研究均報(bào)道了治療相關(guān)不良反應(yīng)（3／4 級）。異質(zhì)性分析提示，僅發(fā)熱型中性粒細(xì)胞減少存在較低異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta 分析結(jié)果詳見表3。

2.5 發(fā)表偏倚分析

Harbord 檢驗(yàn)提示，發(fā)表偏倚差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.513，0.431），詳見圖6 A 和圖6 B。Egger′s 檢驗(yàn)提示，發(fā)表偏倚差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＝0.960，0.234），詳見圖6 C 和圖6 D。

3 討論

圖4 FOLFIRI ＋Bev 與CAPIRI ＋Bev 治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的PFS 比較Meta 分析森林圖

圖5 FOLFIRI ＋Bev 與CAPIRI ＋Bev 治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的OS 比較Meta 分析森林圖

圖6 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖

表3 FOLFIRI ＋Bev 與CAPIRI ＋Bev 治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌不良反應(yīng)的Meta 分析

不可切除的mCRC 患者如不接受任何全身治療，其中位生存時(shí)間為8 個(gè)月左右[3]，經(jīng)過全身治療可接近30 個(gè)月[9－10]。已有大量研究證據(jù)證實(shí)，全身治療可延長患者的生存時(shí)間，改善生活質(zhì)量，這對于mCRC 患者極為重要。分子靶向藥物聯(lián)合化療治療mCRC 近年來在臨床廣泛應(yīng)用，并有多項(xiàng)研究報(bào)道，與單用Bev 或化療相比，聯(lián)合用藥在延長患者的PFS 和OS 方面優(yōu)勢更明顯[11－12]，但對于聯(lián)合用藥的方案選擇及安全性評價(jià)尚有爭議[10，13]。本研究中采用Meta 分析法對FOLFIRI ＋Bev 和CAPIRI ＋Bev 2 種治療方案的療效與安全性進(jìn)行比較，對納入的3 項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，F(xiàn)OLFIRI ＋Bev 可增加mCRC 患者DCR，而兩組的CR，ORR，PFS，OS 比較均無明顯差異。XU 等[14]的研究顯示，兩組主要療效指標(biāo)無明顯差異，與本研究結(jié)果一致。

DING 等[15]通 過Meta 分 析 比 較 了FOLFIRI 和CAPIRI 2 種化療方案對mCRC 的療效和安全性，共納入7 項(xiàng)相關(guān)研究，Meta 分析結(jié)果顯示，2 組方案臨床療效相似，兩組間ORR，OS，PFS 差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。XU等[16]通過Meta 分析比較了Bev 聯(lián)合不同化療方案后的療效與安全性，共納入8 項(xiàng)研究，結(jié)果顯示FOLFIRI ＋Bev 方案治療mCRC 可獲得更好的ORR 及OS，但研究并未包含CAPIRI ＋Bev 方案。

合并分析各項(xiàng)研究的3 ／4 級不良反應(yīng)的發(fā)生率發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)OLFIRI ＋Bev 方案發(fā)熱型中性粒細(xì)胞減少、腹瀉的發(fā)生率較CAPIRI ＋Bev 方案低，中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率較CAPIRI ＋Bev 方案高，而肥胖、惡心、手足綜合征等不良反應(yīng)的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與國內(nèi)外相關(guān)Meta 分析結(jié)果相似[15－17]，但也有回顧性研究發(fā)現(xiàn)，CAPIRI ＋Bev 方案在手足綜合征的發(fā)生率較FOLFIRI ＋Bev 高[18]。

綜上所述，CAPIRI ＋Bev 方案與FOLFIRI ＋Bev 方案在改善不可切除mCRC 患者OS 及PFS 等方面無明顯差異，但可提高其DCR，降低腹瀉、發(fā)熱型中性粒細(xì)胞減少的并發(fā)癥。較已發(fā)表的相關(guān)系統(tǒng)綜述，本研究中比較了CAPIRI ＋Bev 方案與FOLFIRI ＋Bev 方案，彌補(bǔ)既往關(guān)于貝伐單抗聯(lián)合化療研究的空隙，且納入研究均為英文RCT，優(yōu)于回顧性研究。但本研究存在一定局限性，如嚴(yán)格控制文獻(xiàn)質(zhì)量后，納入文獻(xiàn)較少，總樣本量較少；各研究間的藥物劑量及療程存在差異，且研究對象的選擇也不完全一致；未按區(qū)域藥物劑量、療程進(jìn)行亞組分析。故需更高質(zhì)量、更嚴(yán)謹(jǐn)、更大樣本的RCT 支持驗(yàn)證。