王文妍， 劉亞楠， 黃威， 陳仲清

南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科、廣東省休克微循環(huán)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(廣東廣州 510515)

急性肺損傷(acute lung injury，ALI)是一種常見(jiàn)的臨床疾病，常見(jiàn)于膿毒癥、外傷、移植后反應(yīng)等，病理學(xué)表現(xiàn)為彌漫性肺泡損傷。嚴(yán)重的ALI可進(jìn)一步發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)，美國(guó)的一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)顯示，每年超過(guò)190 000例ALI患者發(fā)展為ARDS，并導(dǎo)致75 000例死亡[1]。目前認(rèn)為ALI可能通過(guò)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)、氧化應(yīng)激反應(yīng)或細(xì)胞死亡引起，但其發(fā)病機(jī)制至今仍未完全明確。細(xì)胞死亡的方式分為凋亡和壞死，以往的研究認(rèn)為凋亡是唯一可控的死亡模式，壞死則是不可控的[2]。但是最近的研究從基因、生物化學(xué)及功能學(xué)上表明，壞死也可以被一定的細(xì)胞信號(hào)通路調(diào)控。與凋亡時(shí)細(xì)胞的胞質(zhì)及染色質(zhì)固縮、核破裂、釋放凋亡小體等不同，壞死細(xì)胞的病理形態(tài)主要表現(xiàn)為細(xì)胞膜及溶酶體膜通透性增高、細(xì)胞器腫脹、染色質(zhì)輕度縮合、核保持不變等。程序性壞死在疾病的病理生理過(guò)程中的作用已經(jīng)逐漸被發(fā)現(xiàn)，在心血管、腎臟、肝臟、神經(jīng)系統(tǒng)的感染、缺血再灌注、腫瘤、全身炎癥反應(yīng)綜合征及藥物相關(guān)性器官損傷的發(fā)生發(fā)展中均發(fā)現(xiàn)程序性壞死的參與。研究表明程序性壞死在肺損傷中也扮演著重要角色。本文就程序性壞死的具體分子機(jī)制及疾病病理生理相關(guān)作用進(jìn)行綜述，并總結(jié)了近幾年程序性壞死相關(guān)ALI的研究，為ALI的診療及預(yù)后判斷提供了新的思路和手段。

1 程序性壞死的分子機(jī)制

目前最常討論的程序性壞死是由受體相互作用蛋白3(protein kinase 3，RIP3)及受體混合系列蛋白激酶樣結(jié)構(gòu)域(mixed lineage kinase domain-like，MLKL)相互作用介導(dǎo)的，被稱為壞死性凋亡(necroptosis)的死亡方式[3]。其中最經(jīng)典的通路即通過(guò)腫瘤壞死因子-α(tumour necrosis factor，TNF-α)誘導(dǎo)的程序性壞死。TNF-α與其受體TNFR1(TNF receptor 1)相互作用，激活受體相互作用蛋白1(receptor interacting protein 1，RIP1)使其發(fā)生磷酸化，活化的RIP1和RIP3通過(guò)RIP同型結(jié)構(gòu)域(RIP homotypic interaction motif，RHIM)相互作用[4-5]，使RIP3聚集及磷酸化，與RIP1形成壞死小體(necrosome)，向下激活MLKL，使MLKL形成聚合體，并使胞膜上鈣離子及鉀離子通道開(kāi)放或直接通過(guò)四螺旋束結(jié)構(gòu)域(4-helical bundle domain)的氨基末端結(jié)合在胞膜上成孔導(dǎo)致細(xì)胞死亡[6-7]。RIP1/RIP3/MLKL聚合體形成使MLKL寡聚后由胞質(zhì)向胞膜轉(zhuǎn)移是程序性壞死執(zhí)行細(xì)胞死亡過(guò)程至關(guān)重要的步驟(圖1)。

除了TNF-α可激活經(jīng)典的程序性壞死之外，TNF超家族也可通過(guò)與胞膜上的死亡受體結(jié)合，形成死亡誘導(dǎo)復(fù)合物(death-inducing-signalling complex，DISC)，并且在抑制IAP及Caspase-8活化的條件下引起程序性壞死[8]。LPS及dsRNA可通過(guò)Toll樣受體TLR4及TLR3[9]、外源性DNA進(jìn)入胞質(zhì)可通過(guò)刺激ZEBP1蛋白誘導(dǎo)干擾素(interferon，IFN)生成促進(jìn)程序性壞死[10]。這些通路最終均可在Caspase-8失活的條件下，誘導(dǎo)RIP1/RIP3/MLKL壞死小體的產(chǎn)生。

圖1 RIP1/RIP3/MLKL相互作用示意圖

2 TNF-α 激活程序性壞死通路的調(diào)控

TNF-α刺激細(xì)胞激活MLKL蛋白啟動(dòng)程序性壞死受到多種蛋白的調(diào)控。TNF-α是一種多效性細(xì)胞因子，在感染或組織損傷引起的炎癥中起關(guān)鍵作用，但是在某些情況下，也可有效誘導(dǎo)細(xì)胞死亡。TNF-α信號(hào)主要通過(guò)TNFR1誘導(dǎo)下游基因表達(dá)，TNFR1激動(dòng)引起的RIP1依賴性程序性壞死的啟動(dòng)需滿足2個(gè)條件：Caspase-8被滅活或RIP1去泛素化。

2.1 TNF-α結(jié)合TNFR1誘導(dǎo)復(fù)合體Ⅰ形成 首先，TNFR1識(shí)別TNF-α后，在胞質(zhì)中通過(guò)TNFR1相關(guān)的死亡域蛋白(TNFR1-associated death domain protein，TRADD)、RIP1和E3連接酶[TNF受體相關(guān)因子2 (TNF receptorassociated factor 2，TRAF2)、細(xì)胞凋亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis protein，IAP)及線性泛素鏈組裝復(fù)合體(linear ubiquitin chain assembly complex，LUBAC)]結(jié)合形成的復(fù)合體Ⅰ。其中，TRAF2、IAP、LUBAC構(gòu)成的復(fù)合體是復(fù)合體Ⅰ內(nèi)的線性泛素化鏈，可激活核因子-κB(NF-κB)從胞質(zhì)復(fù)合體中解離入核并調(diào)節(jié)基因表達(dá)，有利于促炎反應(yīng)及阻止細(xì)胞凋亡。使用胱天蛋白酶(second mitochondrial activator of caspase，SMAC)模擬物，可通過(guò)抑制IAP蛋白家族的幾種E3連接酶，如cIAP1/2(cellular inhibitor of apoptosis protein)或XIAP(X-linked inhibitor of apoptosis)，使RIP1去泛素化，誘導(dǎo)程序性壞死；去泛素酶CYLD(cylindromatosis)也可通過(guò)使Lys63連接的泛素化從RIP1上解離介導(dǎo)壞死作用[11]。

2.2 復(fù)合體Ⅰ失穩(wěn)形成復(fù)合體Ⅱa引起凋亡 復(fù)合體Ⅰ不穩(wěn)定時(shí)會(huì)產(chǎn)生復(fù)合體Ⅱa，由TRADD、Fas相關(guān)的死亡域蛋白(Fas-associated death domain-containing protein,FADD)及Caspase-8組成，可直接誘導(dǎo)凋亡[12]，Caspase-8滅活則使凋亡轉(zhuǎn)為壞死。在胞質(zhì)中同時(shí)存在兩種不同形式的 FADD 樣白細(xì)胞介素-1β轉(zhuǎn)化酶抑制蛋白FLIP[FADD-like interleukin (IL)-1β-converting enzyme (FLICE)-inhibitory protein，F(xiàn)LIP]，其中cFLIP的長(zhǎng)形式cFLIPL具有無(wú)活性的Caspase 樣結(jié)構(gòu)域，可與Caspase-8的Caspase結(jié)構(gòu)域形成異源二聚體，促進(jìn)Caspase-8激活[13]，激活的Caspase-8具有剪切RIP1、RIP3及去泛素化酶CYLD的作用，可抑制程序性壞死[14-15]。相反，短形式的cFLIPS可以抑制Caspase-8激活。因此，在cFLIPL存在時(shí)，Caspase-8活化導(dǎo)致RIP1及RIP 被剪切，最終導(dǎo)致凋亡。

2.3 去泛素化或滅活Caspase-8促進(jìn)復(fù)合體Ⅱb形成并向下激活程序性壞死 在IAP抑制劑(SMAC模擬物)或Caspase-8滅活劑[16-17]存在時(shí)，會(huì)形成另外一種復(fù)合體Ⅱb，包括 RIP1、RIP3和FADD及Caspase-8，在RIP3和MLKL的水平足夠高時(shí)，RIP1及RIP3形成壞死小體，從而引起壞死。研究發(fā)現(xiàn)，RIP1通過(guò)Ser14/15、Ser20、Ser161和Ser166位點(diǎn)[18]、RIP3通過(guò)Ser-227(h)Thr-231 和 Ser-232(m)位點(diǎn)[19]、MLKL通過(guò)T357和S358位點(diǎn)[20]發(fā)生磷酸化繼而進(jìn)一步激活程序性壞死過(guò)程。而RIP1、RIP3及MLKL分別可以被necrostatins[18，21]、GSK 872及NSA(necrosulfonamide)[22]特異性抑制(圖2)。

圖2 調(diào)控TNF-α介導(dǎo)程序性壞死的分子機(jī)制[2]

通常認(rèn)為RIP1會(huì)引起RIP3磷酸化促進(jìn)下游發(fā)生程序性壞死，但是也有研究表明，RIP1可通過(guò)非激酶活性依賴的結(jié)構(gòu)性的功能促進(jìn)細(xì)胞存活而抑制凋亡和壞死[23]。在FADD缺乏的細(xì)胞中，RIP1激酶失活的細(xì)胞可以抑制但不能完全阻斷RIP3誘導(dǎo)的壞死，說(shuō)明依賴和不依賴RIP1酶活性的壞死通路都是存在的。

綜上所述，多種細(xì)胞因子或細(xì)胞損傷分子模式均可在一定條件下引起程序性壞死，在這一過(guò)程中，RIP1及RIP3形成壞死小體是關(guān)鍵步驟，最終引起細(xì)胞膜離子通道開(kāi)放，細(xì)胞腫脹破裂，釋放大量細(xì)胞因子，造成炎癥反應(yīng)及組織損傷，嚴(yán)重的可引起全身炎癥反應(yīng)綜合征，導(dǎo)致全身多器官損傷。

3 程序性壞死與ALI

目前，導(dǎo)致ALI的原因主要有感染、高氧刺激、機(jī)械通氣引起的物理?yè)p傷等，同時(shí)也可能由全身狀況引起，特別是膿毒癥、休克、免疫反應(yīng)相關(guān)的器官損傷等。嚴(yán)重的ALI可能發(fā)展為ARDS，以發(fā)展快、彌漫性、嚴(yán)重的低氧血癥及最終的肺水腫、呼吸衰竭為特征。這些因素和癥狀涉及廣泛的肺部細(xì)胞損傷，并且在多項(xiàng)研究中也已證實(shí)程序性壞死在這一過(guò)程中扮演重要角色。

3.1 肺部感染 肺部感染是常見(jiàn)的感染性疾病，包括細(xì)菌性、病毒性及不典型病原菌感染。肺部感染是導(dǎo)致ALI發(fā)生最常見(jiàn)的原因[2]。常見(jiàn)的細(xì)菌感染如肺炎雙球菌、沙雷菌、結(jié)核桿菌、金黃色葡萄球菌及耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌均可通過(guò)程序性壞死導(dǎo)致細(xì)胞死亡[24-30]。大多數(shù)病原體可以釋放細(xì)胞毒性產(chǎn)物殺死細(xì)胞，其中最常見(jiàn)的是成孔毒素(pore-forming toxins，PFTs)，高濃度的PFT可以形成溶解孔，低濃度則可以升高細(xì)胞膜通透性導(dǎo)致離子失調(diào)，如鈣離子內(nèi)流及鉀離子外流，而激活程序性壞死[24]。沙雷菌、肺炎球菌及金黃色葡萄球菌等感染的小鼠支氣管上皮可觀察到顯著的p-MLKL水平升高，并且體外實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)RIP1/RIP3/MLKL抑制劑預(yù)處理可預(yù)防其引起的細(xì)胞死亡[24]。說(shuō)明在革蘭陽(yáng)性菌及陰性菌感染中均可發(fā)生程序性壞死，并且抑制程序性壞死可在細(xì)菌感染中保護(hù)細(xì)胞，減輕損傷。

結(jié)核桿菌(mycobacterium tuberculosis，Mtb)感染可以抑制凋亡并促進(jìn)壞死來(lái)殺死感染的巨噬細(xì)胞。結(jié)核壞死毒素(tuberculosis necrotizing toxin，TNT)分泌到細(xì)胞質(zhì)中水解煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)。NAD+水解所致的線粒體去極化和ATP生成抑制導(dǎo)致糖酵解的增多及細(xì)胞外酸化，激活RIP3和MLKL，導(dǎo)致壞死。抑制RIP3或MLKL均可保護(hù)巨噬細(xì)胞，這一過(guò)程不依賴于TNF-α及RIP1[25]。也有文獻(xiàn)提出，在結(jié)核桿菌感染的鼠纖維母細(xì)胞中，在TNF-α的協(xié)同作用下發(fā)生RIP1依賴的MLKL磷酸化為特征的程序性壞死。鼠巨噬細(xì)胞中則發(fā)生依賴RIP1但不依賴MLKL磷酸化的壞死性細(xì)胞死亡。總之，不論TNF-α存在與否，結(jié)核桿菌感染的細(xì)胞都會(huì)發(fā)生RIP3依賴的壞死，說(shuō)明RIP3在結(jié)核菌引起的程序性壞死中的核心作用。程序性壞死可以使細(xì)菌從巨噬細(xì)胞中逃逸或直接進(jìn)入細(xì)胞外環(huán)境，對(duì)促進(jìn)肉芽腫性炎癥的發(fā)生、發(fā)展至關(guān)重要[26]。而另一方面，通過(guò)程序性壞死引起細(xì)胞的迅速死亡，反而能夠減弱TNF-α或LPS引起的炎癥反應(yīng)，敲除RIP3或MLKL可以恢復(fù)TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞因子產(chǎn)生。與壞死過(guò)程中釋放損傷相關(guān)分子模式(damage-associated molecular patterns，DAMPs)相比，TNF-α或LPS直接誘導(dǎo)細(xì)胞因子具有更強(qiáng)的促炎作用。病原體感染導(dǎo)致的程序性壞死誘導(dǎo)細(xì)胞快速死亡，阻斷了損傷細(xì)胞持續(xù)釋放炎癥因子，這一機(jī)制也有利于細(xì)胞內(nèi)病原體通過(guò)程序性壞死抑制宿主免疫反應(yīng)[27]。目前關(guān)于程序性壞死在結(jié)核菌感染中的研究顯示，程序性壞死對(duì)巨噬細(xì)胞的損傷導(dǎo)致病原體逃逸，并減弱了炎癥反應(yīng)，不利于感染控制。

除了細(xì)菌外，病毒感染也可以誘導(dǎo)程序性壞死。例如甲型流感病毒感染巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞后，其NS1蛋白可以通過(guò)與MLKL相互作用增加MLKL低聚和膜易位，從而增加程序性壞死[28]。新型甲型流感病毒N7N9嚴(yán)重感染也與cIAP下調(diào)及肺上皮的壞死相關(guān)。cIAP2可以保護(hù)肺組織不受流感病毒感染的傷害并促進(jìn)宿主存活，敲除cIAP2可促進(jìn)壞死小體的形成，使小鼠死亡率升高[29]。但是一些研究顯示，在甲型流感病毒感染的小鼠模型中，阻斷RIP3活性會(huì)增加病毒滴度，鼠巨細(xì)胞病毒及單純皰疹病毒也可以阻止程序性壞死，從而使病毒擴(kuò)散[24]，說(shuō)明細(xì)胞發(fā)生程序性壞死減少了病毒大量復(fù)制，對(duì)機(jī)體有益。某些病毒也可以通過(guò)引起TNF-α刺激細(xì)胞的快速壞死，阻斷炎癥因子持續(xù)釋放從而故意阻斷宿主的炎癥反應(yīng)，殺死前驅(qū)感染細(xì)胞還能夠促進(jìn)病毒的釋放。因此也可以將壞死視為對(duì)病原體擴(kuò)散有利的反應(yīng)[27]。

通常認(rèn)為細(xì)胞壞死主要以溶酶體膜通透性增加，細(xì)胞腫脹破碎并釋放大量細(xì)胞因子為主要特征，可引起炎癥反應(yīng)，造成肺部屏障損傷，促進(jìn)病原體侵入。嚴(yán)重的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)可進(jìn)一步導(dǎo)致細(xì)胞死亡，釋放大量DAMPS，加重器官損傷。但是根據(jù)感染病原體致病機(jī)制的不同，最終引起的病情轉(zhuǎn)歸可能截然相反。壞死導(dǎo)致的細(xì)胞快速死亡也可能阻斷TNF-α的持續(xù)釋放，反而可以減輕后續(xù)可能引起的炎癥風(fēng)暴，也可以抑制病毒大量復(fù)制擴(kuò)散。這提示我們?cè)谂R床分析病情及指定治療方案時(shí)，需要考慮到更多的情況。雖然程序性壞死在病原體造成的損傷中的具體機(jī)制及作用還未完全明確，但是目前的共識(shí)表明，程序性壞死在病毒性肺炎期間主要具有保護(hù)作用，是感染的肺細(xì)胞中止病毒復(fù)制的一種方法，而在細(xì)菌性肺炎期間則是有害的，但是目前并無(wú)直接通過(guò)改善程序性壞死進(jìn)行干預(yù)的治療手段。

3.2 膿毒癥相關(guān)ALI 膿毒癥3.0定義中，膿毒癥是宿主對(duì)感染的反應(yīng)失調(diào)引起危害生命的器官功能損害，即由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)。在膿毒癥中，壞死細(xì)胞釋放多種DAMPS刺激持續(xù)的炎癥因子釋放，加劇了器官損傷。膿毒癥時(shí)約有40%進(jìn)展為ALI或ARDS，是引起ARDS最常見(jiàn)的原因[31]。敲除Caspase-3、Caspase-7或Caspase-1不能改善嚴(yán)重SIRS，但是敲除RIP3可以完全避免SIRS造成的細(xì)胞死亡，并且減少循環(huán) DAMPS 的水平。使用Nec-1抑制RIP1活化也具有相同的效果[30]，提示在膿毒癥中，對(duì)機(jī)體產(chǎn)生損傷的主要機(jī)制可能是壞死而非凋亡。更進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，抑制RIP1激酶活性可減少內(nèi)皮細(xì)胞程序性壞死，防止脈管斷裂、凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)及器官損傷，間接抑制促炎因子的產(chǎn)生，從而改善TNF/zVAD誘導(dǎo)的休克[32]。敲除RIP3減弱了CLP誘導(dǎo)的ALI，從而改善肺部結(jié)構(gòu)的完整性，減少肺中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[33]；同時(shí)也可減弱小鼠肺損傷，并降低肺泡灌洗液中炎癥因子的水平，從而提高LPS誘導(dǎo)的ARDS小鼠生存率[34]。抑制RIP1激酶活性同時(shí)減少RIP3可以在TNF-α誘導(dǎo)的SIRS中起保護(hù)作用[2]，除此之外，necrostatin也可能對(duì)TNF-α誘導(dǎo)的細(xì)胞因子有直接抑制作用，有研究發(fā)現(xiàn)在necrostatin存在的情況下，TNF-α誘導(dǎo)產(chǎn)生的IL-6減低，而IL-6在SIRS中起到重要作用[30]。在臨床上，有研究表明ICU的患者血漿中RIPK3水平升高與院內(nèi)病死率和器官衰竭相關(guān)[35]。

以上數(shù)據(jù)顯示程序性壞死可能是一種潛在的膿毒癥治療靶點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中抑制壞死通路的關(guān)鍵蛋白R(shí)IP1及RIP3活化可對(duì)膿毒癥有顯著的改善作用，臨床檢測(cè)中也發(fā)現(xiàn)RIPK3水平與膿毒癥病死率的相關(guān)性。這可能為SIRS 和膿毒癥的診斷及治療提供有價(jià)值的分子標(biāo)志物。

3.3 機(jī)械通氣及高氧損傷 機(jī)械通氣是危重患者生命支持的重要手段，常應(yīng)用于改善ALI患者出現(xiàn)的低氧血癥，但是使用不當(dāng)也可引起肺組織過(guò)度擴(kuò)張及局部不張，誘發(fā)和加重炎癥反應(yīng)。機(jī)械通氣造成的壓力性機(jī)械損傷及高氧環(huán)境均可引起氣道及肺泡上皮細(xì)胞的程序性壞死，加重肺部損傷。高潮氣量可導(dǎo)致大鼠肺泡結(jié)構(gòu)紊亂及炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，肺組織內(nèi) RIP1/RIP3/MLKL水平較自主呼吸相比均升高，Nec-1則可以減輕高潮氣量造成的肺損傷[36]。高氧環(huán)境也會(huì)對(duì)細(xì)胞產(chǎn)生損傷，氧分壓>50 kPa就會(huì)造成高氧急性肺損傷。以往認(rèn)為高氧是通過(guò)直接升高胞內(nèi)活性氧簇(ROS)，引起后續(xù)的炎癥反應(yīng)和應(yīng)激反應(yīng)造成的，但是研究中發(fā)現(xiàn)RIP1/RIP3/MLKL的表達(dá)同時(shí)上調(diào)，說(shuō)明高氧刺激激活了程序性壞死。使用依達(dá)拉奉和Nec-1治療可逆轉(zhuǎn)丙二醛(malondialdehyde，MDA)上升，使得谷胱甘肽及超氧化物歧化酶降低[37]，從而減輕高氧導(dǎo)致的肺損傷。MDA可作為氧化應(yīng)激和自由基介導(dǎo)損傷的標(biāo)志物。故在對(duì)已經(jīng)存在肺損傷或ARDS的患者使用機(jī)械通氣時(shí)，應(yīng)考慮到氣壓傷及高氧損傷的可能，需監(jiān)控氣道壓及氧合指數(shù)，及時(shí)調(diào)整氧流量及給氧濃度，預(yù)防可能造成的醫(yī)源性損傷。

3.4 移植后肺損傷 原發(fā)性移植物功能障礙(primary graft dysfunction，PGD)是肺移植后發(fā)病和死亡的主要原因，缺血再灌注(ischemia/eperfusion，IR)是其關(guān)鍵原因，necrostatin-1治療可顯著抑制 IR 誘導(dǎo)的壞死細(xì)胞死亡和線粒體ROS的產(chǎn)生[38-39]。研究發(fā)現(xiàn)，在缺血再灌注過(guò)程中可以觀察到炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)和程序性壞死的增加，而非凋亡。隨低溫保存和再灌注后時(shí)間的增加，磷酸化的RIP1逐漸增多，臨床肺移植中也證明，肺上皮細(xì)胞壞死的程度與PGD的發(fā)生有關(guān)。并且，在其他器官移植造成的肺損傷，例如腎移植后肺損傷中，也發(fā)現(xiàn)了程序性壞死。近年來(lái)，越來(lái)越多的實(shí)驗(yàn)室和臨床證據(jù)提示急性缺血性腎損傷可誘發(fā)遠(yuǎn)端肺損傷，推測(cè)是因?yàn)榇傺准?xì)胞因子如白細(xì)胞介素(IL)-1b、IL-6的釋放，特別是TNF-α從損傷的腎組織進(jìn)入體循環(huán)和肺循環(huán)，引起肺組織損傷和炎癥，其中程序性壞死起關(guān)鍵作用，并且損傷嚴(yán)重程度與TNF-α水平有關(guān)[40]。

移植后損傷是復(fù)雜的過(guò)程，單純抑制細(xì)胞死亡改善并不足以逆轉(zhuǎn)其損傷，還需同時(shí)考慮缺血再灌注及免疫反應(yīng)造成的損傷。這些研究為改善移植手術(shù)流程及移植患者遠(yuǎn)期預(yù)后提供分子基礎(chǔ)，也為開(kāi)發(fā)治療此類圍手術(shù)期并發(fā)癥的新策略提供了依據(jù)。

4 展望

綜上所述，越來(lái)越多的證據(jù)證明了程序性壞死在人類肺疾病病理生理過(guò)程中的重要性。它可以直接導(dǎo)致細(xì)胞死亡，進(jìn)而引起炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。敲除關(guān)鍵蛋白可提高動(dòng)物的生存率，減輕肺部病理改變及細(xì)胞損傷，降低炎癥因子水平。但是也有研究表明程序性壞死使細(xì)胞直接死亡，從而避免了促炎因子的過(guò)度釋放，最終抑制炎癥反應(yīng)。根據(jù)目前研究，程序性壞死對(duì)宿主有益還是對(duì)病原體有益取決于具體情況，其在不同疾病中的關(guān)鍵機(jī)制仍未完全明確，且程序性壞死與其他死亡模式的相互關(guān)系也需要深入闡明。在今后的研究中，可對(duì)疾病進(jìn)行進(jìn)一步分類，按照不同類別探究程序性壞死在疾病發(fā)展過(guò)程中存在積極或消極作用，及其具體的分子機(jī)制。并且，仍需深入研究發(fā)現(xiàn)具有特異性的程序性壞死生物標(biāo)志物及具有針對(duì)性的干預(yù)措施，以將程序性壞死相關(guān)性研究應(yīng)用于臨床疾病的診斷及治療中。