黃豪達(dá)， 洪祎純， 蔡南， 張志鋒

揭陽市人民醫(yī)院心胸外科(廣東揭陽 522000)

肺癌是目前全球范圍內(nèi)最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率與病死率均居首位[1]。近20年來，我國肺癌的發(fā)病率也呈現(xiàn)明顯上升的趨勢，在年齡標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率后可以觀察到，女性發(fā)病率要明顯高于男性[2]。肺癌患者的生存期與臨床分期密切相關(guān)，但早期肺癌沒有明顯臨床癥狀，約2/3的患者就診時(shí)已出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，5年生存率僅15.6%[3]。近年來有許多的研究致力于肺癌的無創(chuàng)早期檢測，其主要方向可以分為液體活檢技術(shù)和較為傳統(tǒng)的影像學(xué)手段，如低劑量胸部螺旋CT(low-dose spiral CT, LDCT)。由于在基因檢測技術(shù)上的巨大進(jìn)步，許多研究利用循環(huán)或非循環(huán)的生物標(biāo)志物進(jìn)行肺癌的早期篩查，例如循環(huán)腫瘤細(xì)胞[4]、循環(huán)腫瘤DNA(ctDNA)[5]和微小核苷酸(miroRNA)[6]等，但液體活檢技術(shù)的準(zhǔn)確性、敏感性低、可重復(fù)性仍廣受質(zhì)疑，目前停留于科研階段，未能大規(guī)模應(yīng)用于臨床[7]。反觀LDCT雖然在輻射暴露、存在假陽性率等問題上有所爭議[8]，但確切的數(shù)據(jù)顯示低劑量螺旋CT年度篩查可以發(fā)現(xiàn)0～Ⅰ期肺癌患者，手術(shù)切除后10年生存率可達(dá)92%[9]。對(duì)高危人群進(jìn)行每年1次、連續(xù)3年以上LDCT肺癌篩查與利用胸部平片作為篩查手段對(duì)比，可減少肺癌病死率20%[10]。因此，利用LDCT積極進(jìn)行肺癌篩查等二級(jí)預(yù)防工作，以盡早發(fā)現(xiàn)早期肺癌患者，做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，對(duì)改善肺癌患者的預(yù)后顯得尤為重要。為此，我們在揭陽市開展了肺癌高危人群的早篩及肺癌篩查宣傳工作，登記進(jìn)行低劑量CT篩查的高危人群資料，現(xiàn)將結(jié)果分析報(bào)告如下，以探討在揭陽地區(qū)開展低劑量胸部螺旋CT肺癌篩查的應(yīng)用價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 2017年7月至2018年6月期間，通過揭陽市人民醫(yī)院微信公眾號(hào)、揭陽電視臺(tái)愛健康欄目、揭陽日?qǐng)?bào)等向揭陽市民宣傳肺癌高危人群的特征及低劑量CT篩查的獲益，并開放揭陽市人們醫(yī)院體檢中心的低劑量CT篩查綠色通道做到隨到隨查。體檢中心安排專員對(duì)來檢健康人群進(jìn)行高危人群調(diào)查問卷。采用《低劑量螺旋CT肺癌篩查專家共識(shí)》[11]中的高危人群的定義，即：(1)年齡50～75歲；(2)至少合并以下一項(xiàng)危險(xiǎn)因素：①吸煙≥20包/年，其中也包括曾經(jīng)吸煙，但戒煙時(shí)間不足15年者；②被動(dòng)吸煙者；③有職業(yè)暴露史(石棉、鈹、鈾、氡接觸者)；④有惡性腫瘤病史或肺癌家族史；⑤有慢性阻塞性肺疾病(COPD)或彌漫性肺纖維化病史。被動(dòng)吸煙者定義為：每周平均1 d以上吸入煙草煙霧15 min以上。排除標(biāo)準(zhǔn)：已在具備資質(zhì)的醫(yī)療確診為肺癌的患者；妊娠或哺乳期婦女；無法配合進(jìn)行篩查活動(dòng)者。

1.2 低劑量CT掃描設(shè)備與方法 采用我院的西門子超高速SOMATOM Definition雙源CT進(jìn)行薄層掃描。掃描范圍為肺尖至肋膈角尖端水平?；颊哐雠P位，雙手上舉高于頭部，采取吸氣末單次屏氣掃描；螺旋掃描模式，螺距設(shè)定1 mm，機(jī)架旋轉(zhuǎn)速度0.6 s/轉(zhuǎn)；管電壓120 kVp、管電流30 mAs；采用標(biāo)準(zhǔn)算法，或者肺算法和標(biāo)準(zhǔn)算法同時(shí)進(jìn)行重建。圖像數(shù)據(jù)傳輸?shù)綀D像存檔與傳輸系統(tǒng)，利用影像工作站閱片。

1.3 圖像評(píng)價(jià) 所有LDCT圖像由至少5年以上胸部?？崎喥?jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)師在影像工作站系統(tǒng)進(jìn)行閱片，逐層觀察，記錄檢出的肺部結(jié)節(jié)(包括實(shí)性結(jié)節(jié)、部分實(shí)性結(jié)節(jié)、非實(shí)性結(jié)節(jié)即純磨玻璃密度影)的大小、部位、形態(tài)和密度，對(duì)于>5 mm的非鈣化結(jié)節(jié)建議到我院肺小結(jié)節(jié)?？崎T診進(jìn)一步隨診。若出現(xiàn)有爭議的診斷意見，則需由至少兩名醫(yī)師取得一致意見作為最后診斷。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。以Ρ<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 篩查高危人群基本資料 共招募肺癌高危人群3 535例，其中男性2 085例(58.98%)，女性1 450例(41.01%)，中位年齡58歲。參與篩查者的基本臨床特征見表1。本研究的調(diào)查問卷還設(shè)計(jì)了針對(duì)女性的月經(jīng)和生育因素項(xiàng)目，但實(shí)施過程中部分參與篩查者對(duì)自己的初潮年齡或絕經(jīng)年齡回憶不詳，故后期研究中刪除了初潮年齡、絕經(jīng)年齡項(xiàng)目，只保留了活產(chǎn)個(gè)數(shù)項(xiàng)目。在無肺部結(jié)節(jié)組中平均活產(chǎn)個(gè)數(shù)(3.38±1.18)次，確診肺癌組中平均活產(chǎn)個(gè)數(shù)(3.4±1.26)次，兩組均值比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.972)，見表2。

2.2 肺癌患者檢出情況 共篩查出具有1個(gè)以上肺部結(jié)節(jié)631例，150例具有2個(gè)或以上肺部結(jié)節(jié)。共篩查出實(shí)性結(jié)節(jié)573個(gè)，部分實(shí)性結(jié)節(jié)276，非實(shí)性結(jié)節(jié)(純磨玻璃影)95個(gè)。篩查人群中53例高度懷疑為惡性腫瘤，占肺部結(jié)節(jié)總?cè)藬?shù)的8.39%，占篩查總?cè)藬?shù)的1.49%，其中20例最后經(jīng)手術(shù)或CT引導(dǎo)下穿刺活檢取得病理，證實(shí)19例為肺癌，1例為肺結(jié)核，15例為腺癌，4例為鱗癌，其中男性組和女性組肺癌檢出率分別為0.47%(10/2 085)和0.62%(9/1 450)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(2=0.318，Ρ=0.573)(表3)，按性別分組的分期見表4。

表1 參與篩查者的基本臨床特征 例(%)

表2無肺部結(jié)節(jié)組與確診肺癌組的平均活產(chǎn)個(gè)數(shù)比較

組別例數(shù)活產(chǎn)個(gè)數(shù)t值P值無肺部結(jié)節(jié)組1 1563.38±1.180.0350.97肺癌組93.40±1.26

表3 按性別分組的肺癌檢出率比較 例(%)

表4 按性別分組的病理分期 例

3 討論

低劑量螺旋CT的概念是在1990年首次由Naidich等[12]提出，旨在保證肺部結(jié)節(jié)的檢出率和診斷準(zhǔn)確率的情況下，盡量減少輻射的劑量。但從其誕生的時(shí)間起，對(duì)利用LDCT進(jìn)行篩查的有效性和危害性的爭論就沒有停止過[13]，甚至有學(xué)者從經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度分析了LDCT的進(jìn)行肺癌篩查的的可行性問題[14]。雖然美國的預(yù)防服務(wù)專責(zé)小組基于NLST的研究結(jié)果，推薦在肺癌高危人群中進(jìn)行每年一次的LDCT篩查[15-16]，但是由于LDCT帶來的過度檢查、過度治療及假陽性結(jié)節(jié)等問題，歐洲的胸外科專家對(duì)在廣泛的人群中開展大規(guī)模的LDCT篩查，以期做到對(duì)肺癌患者的早診、早治，仍持較為保留的態(tài)度[17]。但任何人都不能否定LDCT篩查可以發(fā)現(xiàn)早期甚至隱匿的肺癌，從而提高肺癌患者的五年生存率。實(shí)際上在歐洲也有相應(yīng)的專家共識(shí)，以規(guī)范化LDCT篩查的各個(gè)細(xì)節(jié)[18]。在中國，肺癌防治聯(lián)盟專家組制定發(fā)布了《肺部結(jié)節(jié)診治中國專家共識(shí)》[19]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)放射學(xué)分會(huì)心胸學(xué)組制定發(fā)布了《低劑量螺旋CT肺癌篩查專家共識(shí)》[11]。依據(jù)這些共識(shí)，有效地指導(dǎo)了我們的臨床工作，盡量減少篩查過程中的過度診斷和過度治療，同時(shí)也盡量避免了早期肺癌的漏診。

本研究工作組通過各種媒體途徑，向揭陽市民眾宣傳肺癌防治科普，并介紹肺癌高危人群特征，共招募了肺癌高危人群3 535例進(jìn)入本研究。通過LDCT篩查，發(fā)現(xiàn)有至少一個(gè)肺部結(jié)節(jié)人群631例，占總篩查人數(shù)的17.85%，其中150例同時(shí)有兩個(gè)或以上肺部結(jié)節(jié)，占總篩查人數(shù)的4.24%，在篩查過程中發(fā)現(xiàn)了53例高度懷疑為肺惡性腫瘤患者，占肺部結(jié)節(jié)總?cè)藬?shù)的8.39%，20例最終取得了病理診斷，19例確診為肺癌，1例為肺結(jié)核，假陽性率僅為5%，說明在篩查過程中嚴(yán)格遵守篩查指南規(guī)范可以確切地避免過度診斷和過度治療。本研究的肺癌檢出率較國內(nèi)其他LDCT篩查研究稍低，但實(shí)際上在我們的篩查過程中，仍有部分可疑結(jié)節(jié)，但暫時(shí)不適合手術(shù)或活檢(較小或者各肺葉多發(fā))，目前仍處于隨訪狀態(tài)，隨著觀察時(shí)間的延長，部分結(jié)節(jié)也可能演變?yōu)閻盒阅[瘤。

吸煙和二手煙接觸史被認(rèn)為是最明確的導(dǎo)致肺癌的危險(xiǎn)因素，因此所有的肺癌篩查指南或者共識(shí)都把吸煙人群作為高危人群，一項(xiàng)非吸煙女性肺癌危險(xiǎn)因素的meta分析表明，非吸煙女性肺癌的發(fā)病率和二手煙、被動(dòng)吸煙有重要的關(guān)聯(lián)[20]。我們的數(shù)據(jù)顯示，在男性篩查者中，僅有15.83%無煙草暴露史，女性篩查者中雖然97.24%的人群無吸煙史，但僅有30.07%無煙草暴露史，由此可見控?zé)熓欠伟┮患?jí)預(yù)防的重要組成部分。此外，我們的數(shù)據(jù)顯示男性組與女性組的肺癌檢出率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，近年來女性的肺癌發(fā)病率呈上升趨勢，在煙草暴露相同的情況下，女性的肺癌相對(duì)危險(xiǎn)度要高于男性[21]，相關(guān)的研究指出女性肺癌的發(fā)病與月經(jīng)和生育因素相關(guān)[22]，且隨著絕經(jīng)年齡的延遲肺癌風(fēng)險(xiǎn)減小，活產(chǎn)個(gè)數(shù)增加肺癌風(fēng)險(xiǎn)增加[23]。為此我們在高危人群調(diào)查問卷中設(shè)計(jì)了初潮年齡、絕經(jīng)年齡、活產(chǎn)個(gè)數(shù)的項(xiàng)目，但實(shí)行過程中由于許多參與篩查者對(duì)自己的初潮年齡或絕經(jīng)年齡回憶不詳，為避免干擾研究結(jié)果，故后期研究中刪除了初潮年齡、絕經(jīng)年齡項(xiàng)目，只保留了活產(chǎn)個(gè)數(shù)項(xiàng)目。對(duì)比了參與篩查的女性人群中無肺部結(jié)節(jié)組和經(jīng)病理證實(shí)為肺癌組的平均活產(chǎn)個(gè)數(shù)，分別為(3.38±1.18)次和(3.40±1.26)次，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，我們估計(jì)這也可能與肺癌組的人數(shù)較少，僅為9人有關(guān)，需要更大人群的流行病學(xué)調(diào)查才能得出更好的結(jié)論。

我們的研究也還存在一定的局限性，比如篩查出來的53例高度懷疑肺癌的患者中，僅有20例取得了病理診斷，但患者的就診意向這是我們無法左右的，雖然另外的33例患者未能最終明確診斷，但是20例取得病理診斷的患者中僅有1例為良性病變，Ⅱ期以上患者占89.47%(17/19)，且都為無癥狀患者，體現(xiàn)了肺癌早期篩查的重大意義。

肺癌篩查的爭議還在繼續(xù)，關(guān)注的焦點(diǎn)是伴隨的過度診療和為肺結(jié)節(jié)人群帶來的心理負(fù)擔(dān)，但是筆者認(rèn)為解決這些問題的重點(diǎn)不是否定低劑量CT篩查的作用，而是醫(yī)務(wù)人員規(guī)范的診療程序，還有普及肺部結(jié)節(jié)在普通民眾中的科普知識(shí)，畢竟在肺部結(jié)節(jié)人群中，惡性結(jié)節(jié)的比例僅為5%[24]。我們的研究表明低劑量胸部CT篩查在肺癌高危人群中可以發(fā)現(xiàn)早期的、無癥狀的肺癌患者，從而提高肺癌的檢出率，降低肺癌的病死率。