柳麗麗, 袁連方, 馮毅, 孫東, 劉文生, 王毅軍, 任超逸

天津市第三中心醫(yī)院、天津市重癥疾病體外生命支持重點實驗室、天津市人工細胞工程技術研究中心、天津市肝膽研究所 1藥劑科, 5肝外科(天津 300170)； 2國家衛(wèi)生健康委員會激素與發(fā)育重點實驗室(天津醫(yī)科大學)、天津市代謝性疾病重點實驗室、天津醫(yī)科大學朱憲彝紀念醫(yī)院、天津市內(nèi)分泌研究所呼吸內(nèi)科(天津 300134)； 3天津市第五中心醫(yī)院、北京大學濱海醫(yī)院泌尿外科(天津 300450)； 4天津醫(yī)科大學一中心臨床學院(天津 300192)

自2019年12月8日湖北省武漢市聚集性肺炎病例暴發(fā)后，新型冠狀病毒逐漸進入大眾視野，但目前對新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)的研究主要以診斷多見[1]，治療大多為對癥治療，雖已進行可能有效的藥物、疫苗和抗體等的相關研究，但仍沒有明確有效的抗病毒治療藥物[2-3]。在本研究中，我們對支援對象武漢鋼鐵公司第二職工醫(yī)院中收治的32例臨床治療的COVID-19患者進行回顧性分析，探討阿比多爾聯(lián)合連花清瘟膠囊治療COVID-19的療效及安全性，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析武漢鋼鐵公司第二職工醫(yī)院2020年1月27日至2月16日治愈出院的32例臨床確診COVID-19患者的臨床資料。入選本研究的所有患者均按照國家衛(wèi)生健康委員會頒布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》確診為COVID-19(輕型和普通型)成年患者，排除乙型肝炎等傳染性疾病，排除嚴重心、肝、腎及其他呼吸系統(tǒng)疾??；排除妊娠期或哺乳期婦女；可正常交流與溝通，并取得患者知情同意。根據(jù)治療方案將所有病例分為兩組，L組14例，男6例(35.71%)，女8例(64.29%)，平均年齡(49.85±17.10)歲；A+L組18例，男11例(61.11%)，女7例(38.89%)，平均年齡(44.06±14.23)歲。兩組病例在性別(2=1.054，P>0.05)、年齡(t=1.048，P>0.05)的差異均無統(tǒng)計學意義。

患者所用藥品信息：阿比多爾膠囊(石家莊四藥有限公司)0.2 g/粒，批號：AB20010601；連花清瘟膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司)0.35 g/粒，批號：A1901177。

1.2 治療方法

1.2.1 分組治療方法 A+L組18例予阿比多爾聯(lián)合連花清瘟膠囊治療，L組14例予單純服用連花清瘟膠囊治療。兩組病例入院后均立刻按照COVID-19診療方案給予對癥支持治療及氧療，并給予該組治療方案，其中阿比多爾0.2 g/次，3次/d；連花清瘟膠囊4粒/次，3次/d，用至臨床癥狀好轉(zhuǎn)并核酸檢測連續(xù)2次轉(zhuǎn)陰。

1.2.2 其他臨床干預措施 患者住院期間主要臨床干預措施包括抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素的使用。根據(jù)患者血常規(guī)白細胞及中性粒細胞絕對值及百分比升高及影像學變化，懷疑細菌感染時，增加抗菌藥物的使用；根據(jù)患者呼吸困難程度、胸部影像學進展情況，酌情短期(3～5 d)內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素。

1.3 資料收集 整理患者病例，統(tǒng)計患者住院期間主要臨床干預措施(抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素)的使用例數(shù)及比例，記錄住院期間的臨床結局發(fā)生情況，統(tǒng)計觀察指標的時間及治療過程中的肝功能異常率(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶或天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶>40 U/L)。臨床結局：患者生存率、發(fā)展成為危重型率。觀察指標：體溫恢復正常時間、呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)時間、胸部CT顯示炎癥明顯吸收時間、連續(xù)2次病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間、療程、住院時間。本研究所采用的觀察指標包括：(1)體溫恢復正常時間：患者入院即給予兩組治療方案，每天測量體溫，自入院至體溫恢復正常(腋下溫度≤37℃)所持續(xù)的時間;(2)呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)時間：根據(jù)病例記載患者癥狀，參考甲型H1N1流行性感冒病例癥狀積分表[4]自制患者癥狀積分表(表1、2)，每天評估患者癥狀改善情況，癥狀積分減少≥30%判定為好轉(zhuǎn)，入院時間判定為呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)時間；(3)胸部CT顯示炎癥明顯吸收時間：復查胸CT報告提示炎癥明顯吸收的入院時間；(4)連續(xù)2次病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間：連續(xù)2次病毒核酸檢測均為陰性(采樣時間至少間隔1 d)，以第2次核酸檢測陰性的入院時間為準。

表1 COVID-19病例主癥狀積分表

2 結果

2.1 臨床結局 A+L組使用抗菌藥物比例比L組高1.58%。A+L組使用糖皮質(zhì)激素比例比L組低8.73%。A+L組治療過程中出現(xiàn)肝功能異常的比例較L組高20.64%，但兩組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組均無死亡病例；治療過程中有2例轉(zhuǎn)成危重癥，每組1例，但A+L組較L組低1.58%，分別于發(fā)病后第7、9天，且均為高齡患者，年齡均>60歲；用藥期間，所有病例未出現(xiàn)惡心、腹瀉、頭暈等不良反應癥狀。見表3。

表2 COVID-19病例次癥狀積分表

表3 主要臨床干預措施率及臨床結局發(fā)生情況 例(%)

2.2 治療效果 癥狀體征中體溫恢復正常時間早于呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)時間，患者多在癥狀好轉(zhuǎn)后進行胸部CT檢查，CT顯示炎癥明顯吸收后進行病毒核酸檢測。A+L組與L組相比，體溫恢復正常時間、呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)時間、胸部CT顯示炎癥明顯吸收時間、連續(xù)2次病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間均顯著縮短，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表4兩組各觀察指標的比較

項目體溫恢復正常呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)胸部CT顯示炎癥明顯吸收連續(xù)2次病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間住院時間A+L組4.28±1.975.00±1.899.94±1.8412.78±1.72 13.83±1.83L組5.79±1.15 6.86±1.51 11.71±1.3314.57±1.59 15.64±1.67 t值-2.471-2.918-2.937-2.930-2.785P值0.0190.0070.0060.0060.009

3 討論

COVID-19的治療方案是全球關注的焦點。目前治療方案仍以對癥治療及中醫(yī)支持治療為主，暫無臨床研究充分證實的特效抗病毒治療方案[5-6]。其中，連花清瘟膠囊以連翹和金銀花為君藥，有清瘟解毒、宣肺泄熱的功效，研究顯示其抗病毒、抗菌、抗炎等作用較強[7]，《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)》也將其列入中醫(yī)治療推薦的中成藥。但其應用仍然以經(jīng)驗用藥為主，且觀察指標局限在臨床癥狀，而無核酸檢測結果、CT及疾病結局轉(zhuǎn)歸情況[8]。本研究表明，單獨使用連花清瘟膠囊在輕型及普通型COVID-19患者中有效率為100%，可以證明有效性，但是，其用藥局限在輕型及普通型患者，而總體治療時間仍>14 d，住院時間、各指標好轉(zhuǎn)(轉(zhuǎn)陰性)時間仍然較長，難以令人滿意。目前應選擇、優(yōu)化更加有效、快速、明確的治療方案，以縮短患者療程，加速COVID-19的轉(zhuǎn)歸。

阿比多爾是一種具有免疫增強作用及抑制病毒包膜血凝素作用的廣譜非核苷類抗病毒藥物，目前主要用于治療甲、乙型流感病毒及其他急性呼吸道病毒感染引起的上呼吸道感染。體內(nèi)和體外實驗已證實，阿比多爾對多種病毒均有一定程度的抑制作用，包括鼻病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、柯薩奇病毒、SARS-CoV，甲、乙、丙型流感病毒及乙、丙型肝炎病毒等，其作用機制主要為激活2，5-寡聚腺苷酸合成酶特異性抑制病毒包膜與宿主細胞膜的融合，從而阻斷病毒的復制[9]。此外，還可通過促進細胞自身釋放干擾素調(diào)節(jié)免疫，繼續(xù)發(fā)揮抗病毒作用。Xia等[10]研究證實體外條件下阿比多爾能夠抑制新型冠狀病毒的活性及復制，具有一定的應用潛能。在本研究中，回顧性研究了阿比多爾聯(lián)合連花清瘟膠囊與單獨使用連花清瘟膠囊對COVID-19患者的治療效果，結果顯示，與單獨使用連花清瘟膠囊相比，雙藥聯(lián)合治療方案對COVID-19患者具有更好的治療效果，例如，雙藥聯(lián)合治療的COVID-19患者中，轉(zhuǎn)為危重癥率降低1.58%；使用糖皮質(zhì)激素率降低8.73%。在各觀察指標體溫恢復正常時間、呼吸道癥狀明顯好轉(zhuǎn)時間、胸部CT顯示炎癥明顯吸收時間、連續(xù)2次病毒核酸轉(zhuǎn)陰時間、住院時間也均有所縮短。此外，本研究還表明，聯(lián)合使用阿比多爾能夠減少急性呼吸道感染患者并發(fā)癥的產(chǎn)生，降低其原有慢性病的惡化，減少細菌感染的發(fā)生，促進患者肺炎好轉(zhuǎn)，顯著改善患者臨床癥狀及生命體征。這表明，與單用連花清瘟膠囊相比，阿比多爾聯(lián)合連花清瘟膠囊治療COVID-19患者具有顯著優(yōu)勢，對縮短患者住院時間，改善患者生活質(zhì)量具有更理想的效果。

在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用阿比多爾治療過程中的77.8%的患者出現(xiàn)肝功能異常，高于單獨使用連花清瘟膠囊(57.14%)(P>0.05)，這可能與COVID-19疾病本身對肝臟功能的損傷有關，也可能是由于我們研究的病例數(shù)過少、肝功能異常的評價標準的設定有關。阿比多爾說明書顯示，用藥不良事件發(fā)生率約為6.2%，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭暈和血清轉(zhuǎn)氨酶升高。本研究所有病例中沒有出現(xiàn)除血清轉(zhuǎn)氨酶升高之外的臨床不良反應記錄，從一定程度上提示兩藥聯(lián)合應用的安全性尚可，但同時也提示我們在用藥過程中需要做好藥學監(jiān)護。由于COVID-19患者治療、疫情控制的緊迫性，本研究時間短，病例數(shù)少，且未隨機分組，很多資料缺乏更加詳實的臨床證據(jù)，此為本研究不足之處。在后期的治療與研究過程中，我們在保證臨床安全性的前提下將擴大觀察數(shù)據(jù)，進一步明確阿比多爾聯(lián)合連花清瘟膠囊在COVID-19的治療的療效及安全性問題，為最終控制疫情提供單中心的臨床證據(jù)。