劉輝楠，蔡忠仁，單桂芹，王娟，顧建建，錢(qián)濱濱，顧小林，陳大可

南通市通州區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科，江蘇 南通226300

肺癌的病死率居所有惡性腫瘤的首位，5年生存率不足20%。肺癌患者中約80%為非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC），腫瘤類(lèi)型包括鱗狀細(xì)胞癌、大細(xì)胞癌和腺癌等[1-2]。腫瘤早期缺乏特異性的檢測(cè)方式，多數(shù)患者在初診時(shí)已處于晚期，預(yù)后較差?，F(xiàn)階段臨床多采用化療輔助治療、靶向治療等綜合療法治療，但臨床療效不甚理想。阿帕替尼可與細(xì)胞血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體 2（vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2）的ATP結(jié)合位點(diǎn)特異性結(jié)合，阻斷下游信號(hào)通路，抑制腫瘤新血管生成[3]，可使晚期NSCLC患者受益[4]。多西他賽是治療NSCLC的常用藥物，其能夠顯著降低血清中細(xì)胞角質(zhì)蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）等的濃度[5-6]，但耐藥性較高，是限制其臨床應(yīng)用的重要原因[7-8]。聯(lián)合用藥能夠顯著提高藥物的抗腫瘤作用，提高臨床療效，延長(zhǎng)患者的生存期。

腫瘤標(biāo)志物是腫瘤組織代謝和分泌的分子產(chǎn)物，可作為臨床分期的重要指征，可用于腫瘤的治療和預(yù)后評(píng)估。對(duì)肺癌的生物標(biāo)志物進(jìn)行監(jiān)測(cè)，有利于肺癌患者的早期診斷、鑒別診斷及臨床分期評(píng)估[9]。本研究旨在比較阿帕替尼與多西他賽對(duì)晚期NSCLC患者近期臨床療效及對(duì)血清腫瘤標(biāo)志物的影響，為臨床用藥提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年6月至2018年12月南通市通州區(qū)人民醫(yī)院腫瘤科收治的晚期NSCLC住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均經(jīng)胸部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、組織病理或細(xì)胞學(xué)診斷為晚期NSCLC；②具有可測(cè)量病灶[螺旋CT掃描病灶直徑＞10 mm，滿(mǎn)足實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumour，RECIST）1.1版[10]]；③生存期≥3個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往接受過(guò)多西他賽或貝伐珠單抗治療；②既往高血壓病史，血壓控制不佳；③肝腎功能不全，有出血傾向或正接受抗凝治療。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入68例晚期NSCLC住院患者，依據(jù)不同的治療方法將其分為阿帕替尼組（n=31）和多西他賽組（n=37）。阿帕替尼組中男19例，女12例；≥65歲20例，＜65歲11例；鱗狀細(xì)胞癌13例，腺癌18例；吸煙20例，不吸煙11例。多西他賽組中男24例，女13例；≥65歲23例，＜65歲14例；鱗狀細(xì)胞癌15例，腺癌22例；吸煙25例，不吸煙12例。兩組患者性別、年齡和病理類(lèi)型等臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均接受最佳支持治療。阿帕替尼組患者口服甲磺酸阿帕替尼，每天500 mg。多西他賽組患者靜脈滴注多西他賽，75 mg/m2，靜脈滴注60 min，給藥前1天開(kāi)始口服地塞米松8 mg，每天2次，持續(xù)3天。21天為1個(gè)周期，每2個(gè)周期進(jìn)行1次療效評(píng)估，直至疾病進(jìn)展或不良反應(yīng)不耐受。

1.3 觀察指標(biāo)

治療4個(gè)周期后，依據(jù)RECIST 1.1標(biāo)準(zhǔn)[10]對(duì)兩組患者的近期療效進(jìn)行評(píng)估：完全緩解（complete response，CR），病灶完全消失，至少維持4周；部分緩解（partial response，PR），病灶最大徑總和減少≥30%，至少維持4周；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），病灶最大徑總和減少＜30%，或增加＜20%，至少維持4周；疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），病灶最大徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶。客觀反應(yīng)率（objective resonse rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，腫瘤控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。治療前和治療過(guò)程中，抽取兩組患者空腹靜脈血，2500 r/min，離心10 min，分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzyme-linked immunoadsordent assay，ELISA）檢測(cè)兩組患者血清CEA、CYFRA21-1水平。治療4個(gè)周期后，依據(jù)美國(guó)國(guó)家癌癥研究院不良事件通用術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse events，CTCAE）3.0[11]評(píng)估兩組患者的不良反應(yīng)，分為1～5級(jí)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0軟件對(duì)所有數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料的比較采用秩和檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效的比較

治療4個(gè)周期后，阿帕替尼組患者的ORR為29.0%（9/31），高于多西他賽組患者的16.2%（6/37），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。阿帕替尼組患者的DCR為67.7%（21/31），高于多西他賽組患者的45.9%（17/37），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組患者的近期療效[ n（%）]

2.2 腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的比較

治療前，兩組患者血清CEA、CYFRA21-1水平比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。治療4個(gè)周期后，兩組患者血清CEA、CYFRA21-1水平均低于本組治療前，且阿帕替尼組患者血清CEA、CYFRA21-1水平均低于多西他賽組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表2）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的比較（μg/L，±s）

表2 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)的比較（μg/L，±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與多西他賽組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)CEA CYFRA21-1時(shí)間治療前治療后治療前治療后阿帕替尼組（n=31）25.1±4.1 12.1±3.2a 8.3±1.1 4.4±0.6a多西他賽組（n=37）24.6±3.4 16.7±2.9a b 8.1±1.2 5.7±0.9a b

2.3 不良反應(yīng)發(fā)生率的比較

治療4個(gè)周期后，兩組患者均出現(xiàn)高血壓、胃腸道反應(yīng)、蛋白尿、肝損傷和手足綜合征發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者血象改變、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；多西他賽組患者的4～5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率27.0%（10/37），高于阿帕替尼組患者的19.4%（6/31），但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表3）

3 討論

肺癌的發(fā)病率和病死率均位居中國(guó)惡性腫瘤的首位，NSCLC是其主要類(lèi)型[1]。晚期NSCLC患者多采取保守治療，含鉑類(lèi)雙藥聯(lián)合化療是晚期NSCLC的一線標(biāo)準(zhǔn)化療方案，多西他賽單藥作為二線用藥或聯(lián)合用藥，臨床有效率較低[12]。腫瘤新生血管的形成是腫瘤組織生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的重要途徑，阻斷其新生血管生成可達(dá)到抗腫瘤的目的。阿帕替尼是一種細(xì)胞內(nèi)VEGFR2抑制劑，可促進(jìn)VEGFR2磷酸化，阻斷下游信號(hào)傳導(dǎo)桐廬，從而抑制腫瘤新生血管生成[3,13]。研究顯示，阿帕替尼可顯著抑制多種腫瘤的進(jìn)展，具有良好的臨床療效[14-15]。

本研究對(duì)阿帕替尼與多西他賽治療晚期NSCLC患者的近期療效進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，阿帕替尼組患者的ORR和DCR均優(yōu)于多西他賽組患者，但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。同時(shí)對(duì)兩組患者的不良反應(yīng)進(jìn)行分析，兩組患者血象改變、骨髓抑制發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），多西他賽組患者的4～5級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率27.0%，高于阿帕替尼組患者的19.4%，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明阿帕替尼治療晚期NSCLC的療效較好且不良反應(yīng)輕微。王雅婕等[16]研究也發(fā)現(xiàn)，阿帕替尼可明顯延長(zhǎng)晚期NSCLC患者的生存期，改善生活質(zhì)量。

CEA是一種臨床常用腫瘤標(biāo)志物，在肺癌組織中的陽(yáng)性率高達(dá)85%[17]，CEA水平升高表明腫瘤細(xì)胞增殖活躍，降低則提示腫瘤細(xì)胞數(shù)減少[18-20]。CYFRA21-1是肺泡上皮細(xì)胞凋亡的重要產(chǎn)物，也是NSCLC的首選標(biāo)志物，CYFRA21-1水平升高提示患者的預(yù)后較差[19,21]。本研究結(jié)果顯示，在接受4個(gè)周期的化療后，兩組患者血清CEA、CYFRA21-1水平均低于本組治療前，且阿帕替尼組患者血清CEA、CYFRA21-1水平均低于多西他賽組患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。表明阿帕替尼和多西他賽均能抑制腫瘤的生長(zhǎng)，但阿帕替尼的抑制作用強(qiáng)于多西他賽。

綜上所述，阿帕替尼治療晚期NSCLC的近期療效優(yōu)于多西他賽，可抑制肺癌相關(guān)腫瘤標(biāo)志物的水平，安全性好，可作為臨床治療的選擇。