李在峰，宇龍，王培斌

淮南市第一人民醫(yī)院1肛腸治療中心，2外二科，安微 淮南232007

直腸癌是常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，發(fā)病率和病死率均較高，一般采用根治性手術(shù)輔助術(shù)后化療進(jìn)行治療，但仍有部分患者死于術(shù)后轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)，因此，尋找早期直腸癌的檢測(cè)指標(biāo)對(duì)指導(dǎo)直腸癌臨床精確治療、延長(zhǎng)患者生存期具有重要意義[1]。血漿纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)g）是在凝血系統(tǒng)激活和繼發(fā)性纖溶系統(tǒng)亢進(jìn)的過(guò)程中起重要作用的因子，而這兩個(gè)過(guò)程可能在腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起重要作用，且可導(dǎo)致血栓形成[2]。清蛋白/球蛋白比值（albumin/globulin ratio，A/G）是一個(gè)能夠反映機(jī)體營(yíng)養(yǎng)狀況、肝臟功能狀態(tài)和慢性炎癥的指標(biāo)，與腫瘤患者的生存預(yù)后密切相關(guān)[3]。近年來(lái)，有研究報(bào)道，血清Fg和A/G與多種惡性腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后有關(guān)[4]，然而關(guān)于Fg水平、A/G與直腸癌患者生存預(yù)后關(guān)系的報(bào)道尚少見(jiàn)。本研究對(duì)Fg、A/G與直腸癌患者生存預(yù)后的關(guān)系進(jìn)行探討，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年1月至2014年1月淮南市第一人民醫(yī)院收治的直腸癌患者作為直腸癌組。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)細(xì)胞學(xué)及組織學(xué)病理檢查確診為直腸癌；②行根治性手術(shù)；③臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像學(xué)診斷無(wú)法確定TNM分期；②合并其他惡性腫瘤；③患有血液系統(tǒng)疾病或傳染病等；④伴隨肺間質(zhì)疾病或嚴(yán)重肝腎功能不全；⑤術(shù)前或術(shù)后出現(xiàn)深靜脈血栓，長(zhǎng)期服用抗凝藥物或預(yù)防性使用肝素等抗凝劑。排除標(biāo)準(zhǔn)：①血常規(guī)指標(biāo)異常；②存在血液系統(tǒng)疾病或傳染病等；③患有肝、腎、內(nèi)分泌等系統(tǒng)原發(fā)病。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入80例直腸癌患者，其中，男43例，女37例；年齡28～81歲，平均（47.64±8.09）歲；TNM分期[5]：Ⅰ期13例，Ⅱ期30例，Ⅲ期28例，Ⅳ期9例。另選取80例同期體檢的健康體檢者作為正常組。正常組中，男 42例，女 38例；年齡 27～78歲，平均（46.58±7.11）歲。兩組受試者的性別、年齡比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 觀察指標(biāo)

收集兩組受試者的基本臨床特征，包括年齡、性別、腫瘤大小、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、Fg水平、A/G比值及生存情況，分析直腸癌患者預(yù)后的影響因素。Fg水平、A/G檢測(cè)：入院后，清晨空腹安靜狀態(tài)下抽取肘前靜脈血，每5 ml置于兩管未加抗凝劑的采血管中，以3000 r/min的離心速度離心5 min，分離血清，置于-20℃冰箱中保存?zhèn)溆?。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）（試劑盒購(gòu)自湛江安度斯生物有限公司）檢測(cè)Fg水平；采用日產(chǎn)7600-020全自動(dòng)生化分析儀及配套試劑檢測(cè)血清總蛋白、清蛋白、球蛋白水平。A/G的正常參考值為1.5～2.5，低于1.5屬于異常值，表示A/G低；Fg的正常參考值為2.0～4.0，高于4.0屬于異常值，表示Fg水平高。

1.3 隨訪(fǎng)

采用電話(huà)的方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪(fǎng)，隨訪(fǎng)5年，第1～2年，每3個(gè)月隨訪(fǎng)1次；第3～5年，每6個(gè)月隨訪(fǎng)1次，截止時(shí)間為2019年1月。對(duì)患者行體格檢查、血常規(guī)、胸片、直腸鏡檢查，記錄隨訪(fǎng)期間患者的生存情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示。直腸癌患者預(yù)后影響因素的分析采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型。生存曲線(xiàn)采用Kaplan-Meier法繪制，生存情況的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 Fg水平、A/G表達(dá)情況的比較

Fg高水平的直腸癌組患者比例為70.00%（56/80），F(xiàn)g高水平的正常組健康者的比例為18.75%（15/80）；低A/G的直腸癌組患者比例為60.00%（48/80），低A/G的正常組健康者的比例為15.00%（12/80）。直腸癌組中Fg的高表達(dá)率、A/G的低表達(dá)率均高于正常組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=42.564、34.560，P＜0.01）。

2.2 不同臨床特征直腸癌患者直腸癌組織中Fg、A/G的表達(dá)情況

不同年齡、性別、Ki-67表達(dá)情況的直腸癌患者直腸癌組織中Fg的高表達(dá)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的直腸癌患者Fg的高表達(dá)率分別明顯高于TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移直腸癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=8.910、7.630，P＜0.01）。不同年齡、性別、Ki-67表達(dá)情況、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況的直腸癌患者直腸癌組織中A/G的低表達(dá)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期直腸癌患者A/G的高表達(dá)率明顯高于TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期直腸癌患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=12.747，P＜0.01）。（表1）

表1 80例不同臨床特征直腸癌患者直腸癌組織中Fg、A/G的表達(dá)情況

2.3 直腸癌患者預(yù)后影響因素的Cox單因素分析

80例直腸癌患者的5年總生存率為77.5%（62/80），中位生存時(shí)間為54.58個(gè)月。單因素分析結(jié)果顯示，TNM分期為Ⅰ～Ⅱ期、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Fg≤4.0 g/L、A/G＞1.5的直腸癌患者的術(shù)后5年平均生存期均長(zhǎng)于TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Fg＞4.0 g/L、A/G≤1.5的患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而不同年齡、性別直腸癌患者的術(shù)后5年平均生存期比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（表2）

表2 80例直腸癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

2.4 直腸癌患者預(yù)后影響因素的Cox多因素分析

以直腸癌患者術(shù)后5年平均生存期為因變量，將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素作為自變量納入Cox多因素分析，結(jié)果顯示，TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Fg＞4.0 g/L、A/G≤1.5均是直腸癌患者生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表3）

表3 80例直腸癌患者預(yù)后影響因素的多因素分析

3 討論

直腸癌的發(fā)病率逐年升高，根治性手術(shù)和術(shù)后輔助化療是目前治療直腸癌的有效手段。直腸癌因部位特殊性、腫瘤大小、浸潤(rùn)深度、分化程度等指標(biāo)會(huì)影響根治性手術(shù)切除的難度和低位直腸癌是否可以保肛治療[6-7]。盡管臨床上針對(duì)直腸癌的新型化療和靶向藥物較多，但患者5年生存率仍較低[8]。目前對(duì)直腸癌預(yù)后的預(yù)測(cè)主要通過(guò)檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物水平和明確TNM分期，但二者均存在局限性[9]。因此，繼續(xù)尋找新的早期診斷標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)顯得尤為必要。

Fg作為凝血因子直接參與凝血過(guò)程。有研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清Fg水平與多種惡性腫瘤的進(jìn)展、轉(zhuǎn)移和預(yù)后有關(guān)[10-11]。清蛋白和球蛋白是人血清總蛋白中的兩個(gè)主要成分。球蛋白是一種廣泛的生物活性物質(zhì)載體，在免疫和炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用。血清總蛋白和清蛋白的量可通過(guò)直接檢測(cè)獲得。馬宇辰等[12]指出，F(xiàn)g的檢測(cè)對(duì)肺癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)有一定價(jià)值。本研究中，80例直腸癌患者中Fg＞4.0 g/L、A/G≤1.5的比例均高于健康體檢者（P＜0.01）。本研究中，F(xiàn)g水平與直腸癌患者的TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況均有關(guān)（P＜0.05），A/G與直腸癌患者的TNM分期有關(guān)（P＜0.05），認(rèn)為Fg＞4.0 g/L是直腸癌預(yù)后不利的指標(biāo)，與既往研究結(jié)果[13-15]相符。本研究中，80例直腸癌患者的5年生存率為77.5%（62/80），多因素分析結(jié)果顯示，TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Fg＞4.0 g/L、A/G≤1.5均是直腸癌患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與鄧淑嬌和雍文穆[16]的研究結(jié)果相似。

綜上所述，直腸癌患者中的Fg水平較高，A/G低，其中，F(xiàn)g水平與直腸癌患者的TNM分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況有關(guān)，A/G僅與直腸癌患者的TNM分期有關(guān)。TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Fg、A/G是直腸癌患者預(yù)后的影響因素。但是，本研究為單中心、小樣本研究，且隨訪(fǎng)時(shí)間短，存在一定局限性，因此研究結(jié)果的客觀性和可靠性仍需大規(guī)模、前瞻性、多中心的研究進(jìn)一步探究與驗(yàn)證。