朱安娜，詹益州，陳飛燕，李燕，周莉，李從鑄，關明飛#

汕頭大學醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院1婦科，2放療科，廣東 汕頭515000

宮頸癌是婦科常見的惡性腫瘤，宮頸鱗狀細胞癌是其最常見的病理類型，其次為宮頸腺癌、宮頸腺鱗癌。近年來，宮頸腺癌、宮頸腺鱗癌的發(fā)病率不斷上升且呈年輕化趨勢[1-2]。3種病理類型宮頸癌患者的病因、臨床特征、對放化療的反應及預后情況存在差異[3-5]。目前，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南、國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）指南及國內(nèi)的宮頸癌診治指南等并未將宮頸腺癌、宮頸腺鱗癌的治療與宮頸鱗狀細胞癌進行區(qū)別。局部晚期宮頸癌指的是一組具有不良預后因素的高危宮頸癌，廣義的局部晚期宮頸癌包括宮頸癌IB2～Ⅳ期，狹義的局部晚期宮頸癌則指局部腫瘤直徑＞4 cm的早期宮頸癌，即2009年宮頸癌FIGO分期中的IB2及ⅡA2期宮頸癌。對于局部晚期宮頸癌的治療，同期放化療是目前NCCN、FIGO指南推薦的首選治療方案，亦可選擇先行根治性子宮切除+盆腔淋巴結(jié)切除±主動脈旁淋巴結(jié)取樣，術(shù)后根據(jù)不同的病理高危因素輔以放療和（或）化療。不少國家對局部晚期宮頸癌（IB2、ⅡA2期）亦采取新輔助化療聯(lián)合手術(shù)的治療方案。本研究通過分析169例IB2、ⅡA2期宮頸癌患者的臨床資料，比較不同病理類型局部晚期宮頸癌患者的臨床特征及預后，旨在為不同病理類型局部晚期宮頸癌患者的個體化治療提供參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年1月至2017年12月汕頭大學醫(yī)學院附屬腫瘤醫(yī)院收治的IB2、ⅡA2期宮頸癌患者。納入標準：①經(jīng)病理檢查確診為宮頸癌，病理類型包括鱗狀細胞癌、腺癌、腺鱗癌；②2009年宮頸癌FIGO分期為IB2、ⅡA2期；③于本院完成的首次及全程治療。排除標準：①存在其他惡性腫瘤史；②存在手術(shù)、放療、化療禁忌證；③臨床資料不完整。根據(jù)納入、排除標準，本研究共納入169例IB2、ⅡA2期宮頸癌患者，其中，49例患者接受同期放化療：盆腔放療+順鉑同期化療+陰道近距離放療（A點劑量為70～80 Gy）；58例患者接受根治性手術(shù)+術(shù)后輔助化療和（或）放療：行根治性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除±主動脈旁淋巴結(jié)取樣，術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果給予放療（放療總劑量為46～50 Gy/23～25 f）和（或）化療（順鉑單藥或紫杉醇聯(lián)合順鉑同期化療）；62例患者接受新輔助化療+根治性手術(shù)+術(shù)后輔助放療和（或）化療：紫杉醇聯(lián)合順鉑（TP）新輔助化療2個療程（療程間隔3～4周）后行根治性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)切除±主動脈旁淋巴結(jié)取樣，術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果給予放療（放療總劑量為46～50 Gy/23～25 f）和（或）化療（順鉑單藥或紫杉醇聯(lián)合順鉑同期化療）。169例局部晚期宮頸癌患者中，鱗狀細胞癌患者149例，腺癌或腺鱗癌患者20例。

1.2 觀察指標

觀察并記錄169例局部晚期宮頸癌患者的隨訪結(jié)果。分析病理類型與宮頸癌患者2年無復發(fā)生存率的關系。對治療模式與不同病理類型局部晚期宮頸癌患者預后的關系進行亞組分析。分析接受根治性手術(shù)或新輔助化療后行根治性手術(shù)+術(shù)后輔助放療和（或）化療的120例宮頸癌患者的病理類型與其他臨床特征的關系。治療結(jié)束后，根據(jù)實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）評價臨床療效[6]，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病進展（PD）、疾病穩(wěn)定（SD）。

1.3 隨訪

采取門診復查與電話相結(jié)合的方式對患者進行隨訪，所有復發(fā)和轉(zhuǎn)移病例均經(jīng)臨床、影像學或病理學檢查證實。隨訪截止日期為2018年12月31日。記錄患者的無復發(fā)生存情況。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 18.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況比較采用Log-Rank檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 169例局部晚期宮頸癌患者的隨訪結(jié)果

截至隨訪結(jié)束，169例局部晚期宮頸癌患者中，隨訪時間超過2年者137例，復發(fā)22例，2年無復發(fā)生存率為83.9%（115/137）。其中，病理類型為鱗狀細胞癌患者118例，腺癌或腺鱗癌患者19例；接受同期放化療患者44例，接受根治性手術(shù)+術(shù)后輔助化療和（或）放療的患者46例，接受新輔助化療+根治性手術(shù)+術(shù)后輔助化療和（或）放療的患者47例。最常見的復發(fā)部位為鎖骨上、縱隔、腹膜后淋巴結(jié)，其次為陰道殘端、宮頸、盆腔、骶骨、雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)、外陰等。

2.2 局部晚期宮頸癌患者病理類型與其他臨床特征的關系

通過分析接受根治性手術(shù)或新輔助化療后行根治性手術(shù)+術(shù)后輔助放療和（或）化療的120例宮頸癌患者臨床特征與病理類型的關系發(fā)現(xiàn)，肌層浸潤情況與宮頸癌患者的病理類型可能有關（χ2=8.810，P＜0.05），與年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、病理分級情況、脈管癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、宮旁受侵情況、子宮下段受侵情況、卵巢轉(zhuǎn)移情況均可能無關（P＞0.05）。（表1）

表1 宮頸癌患者病理類型與其他臨床特征的關系（n=120）

2.3 病理類型與局部晚期宮頸癌患者預后的關系

137例隨訪時間超過2年患者中，鱗狀細胞癌患者的2年無復發(fā)生存率為86.4%（102/118），高于腺癌或腺鱗癌患者的68.4%（13/19），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）（圖1）。亞組分析結(jié)果顯示，44例接受同期放化療患者的2年無復發(fā)生存率為77.3%（34/44），其中，鱗狀細胞癌患者的2年無復發(fā)生存率為81.6%（31/38），與腺癌或腺鱗癌患者的50.0%（3/6）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（圖2）。46例接受根治性手術(shù)+術(shù)后輔助化療和（或）放療的患者的2年無復發(fā)生存率為87.0%（40/46），其中，鱗狀細胞癌患者的2年無復發(fā)生存率為89.2%（33/37），與腺癌或腺鱗癌患者的77.8%（7/9）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（圖3）。47例接受新輔助化療+根治性手術(shù)+術(shù)后輔助化療和（或）放療的患者的2年無復發(fā)生存率為87.2%（41/47），其中，鱗狀細胞癌患者的2年無復發(fā)生存率為88.4%（38/43），與腺癌或腺鱗癌患者的75.0%（3/4）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（圖4）。

圖1 鱗狀細胞癌（n=118）與腺癌/腺鱗癌（n=19）患者的無復發(fā)生存曲線

圖2 同步放化療組鱗狀細胞癌（n=38）與腺癌/腺鱗癌（n= 6）患者的無復發(fā)生存曲線

圖3 根治性手術(shù)組鱗狀細胞癌（n=37）與腺癌/腺鱗癌（n= 9）患者的無復發(fā)生存曲線

2.4 不同病理類型局部晚期宮頸癌患者對新輔助化療的反應

62例患者接受新輔助化療+根治性手術(shù)+術(shù)后輔助放療和（或）化療，其中，鱗狀細胞癌患者58例，包括CR患者14例，PR患者40例，SD患者4例；腺癌/腺鱗癌患者4例，包括CR患者1例，PR患者3例。鱗狀細胞癌患者與腺癌/腺鱗癌患者對新輔助化療的反應比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.417，P＞0.05）。

圖4 新輔助化療+根治性手術(shù)組鱗狀細胞癌（n=43）與腺癌/腺鱗癌（n= 4）患者的無復發(fā)生存曲線

3 討論

本研究的病例為狹義的局部晚期宮頸癌。Chen等[7]報道局部晚期宮頸癌患者接受根治性放化療后的4年總生存率為73.8%，無復發(fā)生存率為67.2%。Angioli等[8]報道，接受新輔助化療+根治性手術(shù)+術(shù)后4個療程的化療后，局部晚期宮頸癌患者的5年總生存率為81%，5年無疾病進展生存率為71%。Gupta等[9]通過分析633例局部晚期宮頸癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)行新輔助化療后，根治性手術(shù)組和同步放化療組患者的5年的無疾病進展生存率分別為69.3%、76.7%，5年總生存率分別為75.4%、74.7%。本研究中，患者的2年無復發(fā)生存率為83.9%，近期預后較好，需進一步經(jīng)隨訪觀察后進行后續(xù)的綜合評價。

Yin等[10]通過分析接受同步放化療的181例局部晚期宮頸癌患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)鱗狀細胞癌患者的5年總生存率和無疾病進展生存率分別為78.6%、71.3%，而腺癌/腺鱗癌患者的5年總生存率和無疾病進展生存率分別為46.0%、43.3%，認為腺癌/腺鱗癌患者的預后較差。相關研究亦有類似的結(jié)果[11-12]。本研究發(fā)現(xiàn)，不同病理類型局部晚期宮頸癌患者的2年無復發(fā)生存率比較，差異有統(tǒng)計學意義，提示在局部晚期宮頸癌患者中，與鱗狀細胞癌患者相比，腺癌或腺鱗癌患者的預后較差。而通過對不同治療模式的亞組進行預后分析，盡管結(jié)果顯示腺癌或腺鱗癌組與鱗狀細胞癌組的預后差異在各亞組中無統(tǒng)計學意義，但從生存曲線上看，腺癌或腺鱗癌組的生存率仍低于鱗狀細胞癌組，之所以差異無統(tǒng)計學意義，考慮與各亞組的病例數(shù)較少有關。故對于病理類型為腺癌/腺鱗癌的局部晚期宮頸癌，建議在治療上應較鱗狀細胞癌更激進。有研究認為宮頸腺癌對放療的敏感性較鱗狀細胞癌低[13-14]。本研究結(jié)果顯示，接受手術(shù)治療或新輔助化療后手術(shù)治療的腺癌/腺鱗癌組患者，2年無復發(fā)生存率較接受同步放化療的患者稍高，故建議對于病理類型為腺癌/腺鱗癌的局部晚期宮頸癌，應更傾向于先給予根治性手術(shù)，術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果必要時輔以放化療。

Shimada等[15]報道宮頸腺癌卵巢轉(zhuǎn)移率為3.91%，其中IB期2.04%，ⅡA期5.56%，Ⅱb期8.59%，卵巢轉(zhuǎn)移率與臨床分期密切相關。本研究中，通過分析接受根治性手術(shù)或新輔助化療后行根治性手術(shù)的120例局部晚期宮頸癌患者臨床特征與病理類型的關系，結(jié)果顯示：病理類型為腺癌/腺鱗癌的局部晚期宮頸癌患者較鱗狀細胞癌患者更易出現(xiàn)宮頸深肌層浸潤，但與卵巢轉(zhuǎn)移不相關，可能與腺癌/腺鱗癌例數(shù)不夠影響檢驗效能有關。因?qū)m頸腺癌卵巢轉(zhuǎn)移率高于鱗狀細胞癌，故對于病理類型為腺癌/腺鱗癌的局部晚期宮頸癌患者，不建議在手術(shù)過程中保留卵巢或放化療前行卵巢移位保留部分卵巢功能；而病理類型為鱗狀細胞癌的患者，建議在術(shù)前行詳細的影像學檢查如計算機斷層掃描（CT）、磁共振成像（MRI）、正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）-CT，充分評估腫瘤侵犯范圍，根據(jù)患者的年齡及意愿，可選擇合適的患者，保留其卵巢功能。

在亞洲地區(qū)如中國、日本、韓國等，新輔助化療后行根治性手術(shù)成為了局部晚期宮頸癌一種可選擇的治療模式。新輔助化療可縮小腫瘤體積、改善宮旁浸潤情況，從而增加患者手術(shù)機會，利于手術(shù)完整切除。本研究通過對接受了新輔助化療的62例局部晚期宮頸癌患者的資料分析發(fā)現(xiàn)腺癌/腺鱗癌組與鱗狀細胞癌組對新輔助化療的反應較好，按照RECIST，大部分患者均能達到CR或PR，差異無統(tǒng)計學意義。因病理類型為腺癌/腺鱗癌的局部晚期宮頸癌患者更易出現(xiàn)宮頸深肌層浸潤、子宮下段受侵和卵巢轉(zhuǎn)移，直接手術(shù)難度大，術(shù)中易擠壓腫瘤增加術(shù)中播散的風險，完整切除可能性較鱗狀細胞癌低，接受新輔助化療后再行根治性手術(shù)不失為一個好的治療選擇。

綜上所述，局部晚期宮頸癌患者近期預后較好，但病理類型為腺癌或腺鱗癌較鱗狀細胞癌更易出現(xiàn)宮頸深肌層浸潤、子宮下段受侵和卵巢轉(zhuǎn)移，預后較鱗狀細胞癌差。對于病理類型為腺癌/腺鱗癌的局部晚期宮頸癌，建議在治療上應較鱗狀細胞癌更激進，制訂個體化的治療方案，不建議保留卵巢功能，更傾向于先給予根治性手術(shù)，術(shù)后根據(jù)病理結(jié)果必要時輔以放化療，可望提高預后。