連巖巖，王丹，陳琪，張依品，上官子妍，姜敏，胡凱文，郝萬(wàn)山

北京中醫(yī)藥大學(xué)1第二臨床醫(yī)學(xué)院，4基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，北京100029

北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院2治未病科，3腫瘤科，北京100078

多原發(fā)惡性腫瘤（multiple primary malignant neoplasms，MPMN）經(jīng)常被誤診為初發(fā)惡性腫瘤的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，這不可避免地會(huì)導(dǎo)致不適當(dāng)?shù)闹委?，從而?duì)患者的預(yù)后產(chǎn)生不利影響。腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma，RCC）是泌尿系統(tǒng)常見(jiàn)的惡性腫瘤，臨床常表現(xiàn)為血尿、腰痛等癥狀，及時(shí)確診并進(jìn)行以手術(shù)切除為主的治療能夠改善患者預(yù)后。國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)中有關(guān)合并RCC的MPMN的研究多為個(gè)案報(bào)道，缺乏系統(tǒng)分析，臨床指導(dǎo)意義不夠充分。本研究回顧性分析北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科收治的9例合并RCC的MPMN患者的病歷資料及隨訪資料，探討其發(fā)病特點(diǎn)、治療方法及預(yù)后，旨在提高其臨床診治水平，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2013年6 月至2019年5月北京中醫(yī)藥大學(xué)東方醫(yī)院腫瘤科共收治經(jīng)手術(shù)或穿刺活檢病理確診的RCC患者103例，根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)篩選出合并RCC的MPMN患者9例，即符合目前公認(rèn)的1932年Warren和Gates提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]：①每一個(gè)腫瘤在組織學(xué)上必須都是惡性；②每一個(gè)腫瘤均有各自的病理形態(tài)；③每一個(gè)腫瘤發(fā)生在不同的部位或器官，但必須排除轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)。將2種惡性腫瘤確診時(shí)間間隔小于6個(gè)月定義為同時(shí)性多原發(fā)惡性腫瘤（synchronous multiple primary malignant neoplasms，SMPMN），大于6個(gè)月定義為異時(shí)性多原發(fā)惡性腫瘤（metachronous multiple malignant neoplasms，MMPMN）[2]。

1.2 研究方法

回顧性分析9例患者的發(fā)病情況及治療情況，隨訪患者的生存情況。生存時(shí)間定義為第二原發(fā)惡性腫瘤（second primary carcinoma，SPC）確診日期開(kāi)始至患者死亡或隨訪截止時(shí)間。隨訪截止時(shí)間為2019年11月30日，無(wú)失訪病例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 25.0軟件對(duì)-數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本研究共納入9例患者，男5例，女4例，7例雙原發(fā)惡性腫瘤（duplex primary malignant neoplasms，DPMN）患者，2例三原發(fā)惡性腫瘤患者。第一原發(fā)惡性腫瘤（first primary carcinoma，F(xiàn)PC）確診時(shí)患者的發(fā)病年齡為43～82歲，平均發(fā)病年齡為（62.7±12.0）歲，中位發(fā)病年齡為61歲；SPC確診時(shí)患者的發(fā)病年齡為43～82歲，平均發(fā)病年齡為（69.4±11.3）歲，中位發(fā)病年齡為74歲；RCC確診時(shí)患者的發(fā)病年齡為43～82歲，平均發(fā)病年齡為（65.9±10.7）歲，中位發(fā)病年齡為66歲。4例為SMPMN患者，5例為MMPMN患者，確診間隔時(shí)間為0～348個(gè)月，中位間隔時(shí)間為12個(gè)月。9例患者的體重指數(shù)（body mass index，BMI）為16.24～24.34 kg/m2，平均BMI為（20.79±2.70）kg/m2，合并高血壓5例，吸煙4例，飲酒2例，惡性腫瘤家族史3例，高脂血癥1例。截至隨訪終點(diǎn)1例患者生存，其余8例患者均死亡。（表1）

2.2 預(yù)后分析

本研究中9例患者的生存時(shí)間為2～133個(gè)月，中位生存時(shí)間為25個(gè)月，2年和3年生存率分別為66.7%和22.2%（圖1A）。男性患者的中位生存時(shí)間為25個(gè)月，與女性患者的11個(gè)月比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖1B）。SMPMN患者的中位生存時(shí)間為25個(gè)月，與MMPMN患者的24個(gè)月比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（圖1C）。

3 討論

3.1 合并RCC的MPMN的流行病學(xué)

RCC是一組起源于腎小管上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，具有高度異質(zhì)性，是全世界10種最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，腎透明細(xì)胞癌是RCC中最常見(jiàn)的病理類(lèi)型[3]。男性RCC的發(fā)病率和病死率均高于女性，男女發(fā)病率和病死率之比均為2∶1，RCC的發(fā)病率在35歲以上的人群中迅速上升，并在75～80歲的人群中達(dá)到峰值[4]。研究表明，合并RCC的MPMN的發(fā)病率為12.0%～16.1%[5-6]。本研究納入的9例患者中，男5例，女4例，病理類(lèi)型均為腎透明細(xì)胞癌，其發(fā)病率為8.7%（9/103），低于上述文獻(xiàn)記載，考慮可能與本研究納入的病例數(shù)較少有關(guān)。本研究中，RCC確診時(shí)患者的平均發(fā)病年齡為（65.9±10.7）歲，其中8例患者的發(fā)病年齡＞60歲，2例患者的發(fā)病年齡≥75歲，符合流行病學(xué)研究報(bào)道。RCC相關(guān)的最常見(jiàn)其他原發(fā)性腫瘤是膀胱癌、胃腸道腫瘤、肺癌、前列腺癌[5-8]。Chakraborty等[8]研究發(fā)現(xiàn)診斷為RCC的患者SPC的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)顯著增加，其中實(shí)體瘤占所有SPC的90%。本研究共涉及20個(gè)腫瘤病灶，RCC相關(guān)MPMN均為實(shí)體瘤，1例來(lái)源于血液系統(tǒng)，1例來(lái)源于乳腺，2例來(lái)源于泌尿系統(tǒng)，3例源于消化系統(tǒng)，4例源于呼吸系統(tǒng)，符合臨床報(bào)道。Zhai等[9]的研究中納入167例MPMN患者，其中多原發(fā)腫瘤病灶位于同一系統(tǒng)的患者比例為27.54%，位于不同系統(tǒng)的患者比例為72.46%。本研究中，僅有1例患者所有腫瘤病灶位于同一系統(tǒng)，考慮可能由于本研究以合并RCC的MPMN為研究對(duì)象，納入患者具有一定的局限性。

表1 9例合并RCC的MPMN患者的臨床特征

圖1 9例合并RCC的MPMN患者的生存曲線

3.2 MPMN的發(fā)病原因

總結(jié)相關(guān)文獻(xiàn)，MPMN的發(fā)生可能與以下因素有關(guān)：①遺傳易感性。一些研究提示基因不穩(wěn)定性與腫瘤患者特定的臨床病理特征相關(guān)，導(dǎo)致了MPMN在不同的器官發(fā)生。家族性RCC被證明可使膀胱、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)中SPC的風(fēng)險(xiǎn)增加近3倍[10]。②不良生活方式和環(huán)境因素。不良生活方式與多種惡性腫瘤的發(fā)生密切相關(guān)，吸煙[11-12]、肥胖[13-14]、高血壓[14]、血脂異常[15]與RCC的發(fā)生具有一定的關(guān)系，結(jié)腸癌的發(fā)生與飲酒有關(guān)[16]。③醫(yī)源性因素。對(duì)FPC進(jìn)行放化療及內(nèi)分泌治療會(huì)增加SPC的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。Argani等[17]研究發(fā)現(xiàn)，兒童時(shí)期接受化療的患者繼發(fā)易位性腎癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。④醫(yī)療技術(shù)進(jìn)步。醫(yī)學(xué)影像技術(shù)、內(nèi)窺鏡、新藥研制等診療技術(shù)的發(fā)展提高了腫瘤的診療水平，從而增加了MPMN的確診機(jī)會(huì)。本研究中9例患者的BMI為16.24～24.34 kg/m2，均不屬于肥胖患者，其發(fā)病可能與肥胖關(guān)系不大。合并高血壓患者5例，吸煙4例，飲酒2例，合并惡性腫瘤家族史3例，高脂血癥1例。4例以RCC為FPC的患者術(shù)后未行放化療，4例DPMN患者為SMPMN，考慮其發(fā)病與醫(yī)源性因素關(guān)系不大，可能與遺傳易感性及不良生活方式和環(huán)境因素有關(guān)。5例MMPMN患者確診FPC與SPC的間隔時(shí)間為12～348個(gè)月，中位間隔時(shí)間為98個(gè)月，其中3例患者間隔時(shí)間＞8年，可以認(rèn)為這些患者在FPC已經(jīng)治愈的基礎(chǔ)上再次發(fā)生了其他原發(fā)惡性腫瘤，醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步可能增加了SPC甚至第三原發(fā)惡性腫瘤的確診機(jī)會(huì)。

3.3 合并 RCC的MPMN的治療

確診MPMN后應(yīng)盡早明確每種腫瘤的獨(dú)立分期，采取綜合性個(gè)體化治療，治療時(shí)應(yīng)包括每種惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)護(hù)理[18]。MPMN綜合治療方案以手術(shù)為主，化療、放療、靶向治療、免疫治療、中藥治療等為輔。Beisland等[6]研究認(rèn)為，MPMN患者的治療方案應(yīng)取決于單個(gè)惡性腫瘤的惡性潛能，RCC治療應(yīng)基于腎腫瘤分期、可操作性和對(duì)其他惡性疾病狀態(tài)的評(píng)估。對(duì)于可手術(shù)切除的RCC患者，標(biāo)準(zhǔn)治療方法是進(jìn)行手術(shù)切除，失去手術(shù)機(jī)會(huì)的應(yīng)以惡性程度較高腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療為主，老年患者不能耐受手術(shù)可進(jìn)行射頻消融治療，轉(zhuǎn)移性RCC可應(yīng)用靶向藥物和免疫抑制劑進(jìn)行治療[3-4]，MPMN患者的RCC手術(shù)應(yīng)在其他惡性腫瘤已經(jīng)治愈的情況下進(jìn)行[6]。本研究中均結(jié)合患者個(gè)體情況以惡性程度較高腫瘤治療為主，除霍奇金淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)治療以化療聯(lián)合放療為主外，其他惡性腫瘤確診較早且具有手術(shù)指征者，均行手術(shù)切除治療，不適宜手術(shù)的部分患者選擇了化療、微創(chuàng)介入治療（肺癌患者行氬氦刀冷凍消融術(shù)、RCC患者行腎動(dòng)脈栓塞介入治療），并根據(jù)患者的個(gè)體情況及腫瘤情況進(jìn)行其他輔助治療。其中2例患者RCC癥狀不明顯且合并另一高度惡性腫瘤故RCC未行手術(shù)治療，1例肺癌晚期患者因高齡失去手術(shù)機(jī)會(huì)、不能耐受放化療而僅行抗腫瘤中成藥聯(lián)合中藥湯劑辨證治療。所有患者均于住院期間辨證予以抗腫瘤中成藥及扶正祛邪中藥湯劑治療。

3.4 合并RCC的MPMN的預(yù)后

MMPMN的預(yù)后較SMPMN好，Etiz等[19]研究表明，SMPMN和MMPMN患者的中位總生存時(shí)間分別為30個(gè)月和91個(gè)月。本研究中SMPMN和MMPMN患者的中位生存時(shí)間分別為25個(gè)月和24個(gè)月，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），可能與本研究納入的病例數(shù)較少有關(guān)。研究表明，RCC病理分期及術(shù)后其他惡性腫瘤的存在是影響患者生存情況的重要因素[5]，早期RCC患者的生存率可能在很大程度上取決于SPC的預(yù)后[20]。Chakraborty等[8]研究顯示，預(yù)測(cè)RCC相關(guān)SPC預(yù)后較好的指標(biāo)包括診斷SPC時(shí)患者年齡＜60歲、無(wú)放射治療史、RCC與SPC確診間隔時(shí)間≥1年。本研究納入的9例患者中，8例患者皆因RCC合并的其他惡性腫瘤死亡，中位生存時(shí)間為25個(gè)月，其中8例患者確診RCC時(shí)臨床分期較早，7例患者確診SPC時(shí)年齡＞60歲，其中4例以RCC為FPC的MMPMN患者確診SPC的間隔時(shí)間≥1年，SPC患者發(fā)病年齡高及合并的其他惡性腫瘤分期較晚可能是導(dǎo)致其生存時(shí)間短的重要原因。4例SMPMN患者確診時(shí)RCC的臨床分期較早，中位生存時(shí)間為25個(gè)月，1例患者RCC發(fā)病年齡為43歲，其余3例均＞60歲，其中1例患者于70歲時(shí)同時(shí)確診胃癌Ⅱ期和RCCⅡ期，分期均較早，均行手術(shù)切除為主的綜合治療，患者82歲時(shí)因胃癌復(fù)發(fā)、多發(fā)轉(zhuǎn)移去世，總生存時(shí)間為133個(gè)月，另外3例患者合并的其他惡性腫瘤分期較晚，總生存時(shí)間為11～27個(gè)月。可見(jiàn)RCC相關(guān)MPMN預(yù)后差可能與發(fā)病年齡高、確診時(shí)間間隔短、腫瘤惡性程度高有關(guān)，早診斷早治療對(duì)提高患者預(yù)后尤為重要。研究表明，RCC患者確診5年后再發(fā)生其他惡性腫瘤的概率仍較高，男性和女性分別約為7.3%和5.9%[6]。本研究中，4例以RCC為FPC的患者發(fā)生SPC的間隔時(shí)間為12～235個(gè)月，其中2例患者的間隔時(shí)間超過(guò)5年，提示對(duì)于以RCC為FPC的患者，臨床上應(yīng)適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，并加強(qiáng)實(shí)體瘤篩查，尤其是呼吸、消化系統(tǒng)惡性腫瘤。

4 小結(jié)

隨著醫(yī)療技術(shù)的不斷發(fā)展及人口老齡化，預(yù)計(jì)合并RCC的MPMN患者將增加。通常早期惡性腫瘤患者的癥狀不明顯，確診難度大，本研究中5例患者的RCC均為確診FPC或SPC后進(jìn)一步檢查或手術(shù)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)。因此對(duì)惡性腫瘤患者長(zhǎng)期隨訪期間，在引導(dǎo)患者糾正不良生活習(xí)慣的基礎(chǔ)上，應(yīng)制訂恰當(dāng)?shù)碾S訪及檢查策略，警惕其他惡性腫瘤的發(fā)生，提高對(duì)多種早期惡性腫瘤的診斷能力。臨床中爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，針對(duì)每一例MPMN患者制訂綜合性個(gè)體化治療方案，最好是多學(xué)科協(xié)作診療，從而在一定程度上改善患者預(yù)后。