甘美嬋，譚振華，甄樂(lè)鋒，楊杰章，周新明，黃東彬

(1.江門市人民醫(yī)院藥劑科，廣東 江門 529000； 2.江門市人民醫(yī)院普外科，廣東 江門 529000； 3.江門市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東 江門 529000； 4.江門市人民醫(yī)院腫瘤科，廣東 江門 529000)

清熱解毒類中藥注射劑因其適應(yīng)證廣且療效顯著，在臨床使用量較大。該類中藥注射劑多為靜脈注射用無(wú)菌粉末或標(biāo)示量為25 ml以下的靜脈用注射劑，臨床一般稀釋或溶解于100 ml以上溶劑后供患者使用，配置后的輸液多為非透明液體。多項(xiàng)研究結(jié)果顯示，采用常規(guī)精密過(guò)濾輸液器可有效控制中藥注射劑中的不溶性微粒，從而減少不溶性微粒引起藥品不良反應(yīng)的發(fā)生[1-2]。然而，關(guān)于精密過(guò)濾輸液器對(duì)藥物有效成分影響的研究相對(duì)較少。本研究擬在此基礎(chǔ)上，將中藥注射劑與溶劑配伍后，觀察其在常溫下性狀、pH、不溶性微粒及主要成分含量的變化，以考察4種清熱解毒類中藥注射劑與溶劑配伍后的穩(wěn)定性及使用精密輸液器的可行性。

1 材料

1.1 儀器

GWF-5 J型不溶性微粒檢測(cè)儀(成都貝斯達(dá)儀器有限公司)；PHS-3E型pH計(jì)(上海儀電科學(xué)儀器股份有限公司)；752 N型紫外分光光度計(jì)(上海菁華科技儀器有限公司)。

1.2 藥品與試劑

0.9%氯化鈉注射液(Ⅰ，石家莊四藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H13023200，批號(hào)為1512221402)；5%葡萄糖注射液(Ⅱ，石家莊四藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字H13022476，批號(hào)為1512241401)；喜炎平注射液(A，江西青峰藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字Z20026249，批號(hào)為2016052703)；熱毒寧注射液(B，江蘇康緣藥業(yè)股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字Z20050217，批號(hào)為160436)；痰熱清注射液(C，上海凱寶藥業(yè)有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字Z20030054，批號(hào)為1602308)；艾迪注射液(D，貴州益佰制藥股份有限公司，批準(zhǔn)文號(hào)為國(guó)藥準(zhǔn)字Z52020236，批號(hào)為20160633)。

2 方法

2.1 加藥方法

實(shí)驗(yàn)溶液模擬臨床加藥方法，各溶液濃度按說(shuō)明書常用劑量，均在靜脈藥物調(diào)配中心配制，與臨床配藥程序保持一致。實(shí)驗(yàn)操作溫度為室溫(26.0～26.8 ℃)，各組溶液配伍見(jiàn)表1。

表1 清熱解毒類注射液的輸液配伍及分組代碼

2.2 分組

對(duì)照組(α)使用普通輸液器；實(shí)驗(yàn)組(β)使用精密過(guò)濾輸液器(5 μm濾膜)。

2.3 pH測(cè)定方法

采用PHS-3E型pH計(jì)測(cè)定0～6 h各溶液的pH。測(cè)定3次，取平均值。

2.4 微粒測(cè)定方法

按照《中華人民共和國(guó)藥典：四部》(2015年版)“制劑通則”下不溶性微粒檢查法，對(duì)0～6 h的各溶液進(jìn)行測(cè)定，記錄直徑≥10 μm、≥25 μm的微粒數(shù)。

2.5 主要成分相對(duì)含量的測(cè)定方法

各溶液分別于0、0.5、1、2、3及6 h時(shí)，在各自最大吸收波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。

3 結(jié)果

3.1 各溶液外觀性狀變化

各實(shí)驗(yàn)溶液在實(shí)驗(yàn)期間其顏色及澄明度均無(wú)變化。

3.2 各溶液pH變化

在配伍后6 h內(nèi)，各溶液pH變化較小，見(jiàn)表2。

3.3 各溶液微粒變化

4種中藥注射劑重溶后微粒倍增主要在調(diào)配后1 h內(nèi)，而增加的微粒數(shù)隨時(shí)間延長(zhǎng)而減少；不同的溶劑，選用0.9%氯化鈉注射液重溶后的輸液增加的微粒相對(duì)少一些，見(jiàn)表3。

表2 配伍后各溶液pH變化情況

3.4 各溶液主要成分相對(duì)含量變化

各溶液6 h內(nèi)在不同的溶劑、精密輸液器的使用后，其主要有效成分含量變化不大，見(jiàn)表4。

4 討論

4.1 微粒與有效成分變化的相關(guān)性

不溶性微粒是導(dǎo)致輸液“熱原樣反應(yīng)”的常見(jiàn)原因之一[3]，各國(guó)藥典對(duì)靜脈用注射劑中不溶性微粒均規(guī)定了限度?！吨腥A人民共和國(guó)藥典》(2015年版)規(guī)定：標(biāo)示裝量為100 ml或100 ml以上的靜脈用注射劑除另有規(guī)定外，每1 ml中含10 μm及以上的微粒不得超過(guò)25粒，含25 μm及以上的不得超過(guò)3粒；標(biāo)示裝量為100 ml以下的除另有規(guī)定外，每個(gè)供試品容器中含10 μm及以上的微粒數(shù)不超過(guò)6 000粒，含25 μm及以上的不超過(guò)600粒[4]。目前，供臨床使用的中藥注射劑多為100 ml以下制劑，使用前需進(jìn)一步稀釋；而藥典未對(duì)此類輸液的不溶性微粒進(jìn)行限制。研究結(jié)果顯示，調(diào)配后輸液的不溶性微粒數(shù)目明顯增多，粒徑主要集中在25 μm以下，與文獻(xiàn)報(bào)道一致[5]；此類微粒為肉眼不可見(jiàn)，且中藥注射劑多為非透明溶液，調(diào)配后較難觀察，潛在危害較大。因此，對(duì)不溶性微粒的管控非常必要。

本研究結(jié)果顯示，原制劑重溶后微粒倍增主要在調(diào)配后1 h內(nèi)，而增加的微粒數(shù)隨時(shí)間延長(zhǎng)而減少；另一方面，各時(shí)間溶液的主要有效成分含量變化不大，考慮增加的不溶性微粒并不是主要有效成分所形成。隨時(shí)間延長(zhǎng)而減少的微?？赡苁窃苿┘尤胼斠号渲茣r(shí)，由于局部濃度過(guò)高而析出細(xì)小微粒，后來(lái)發(fā)生復(fù)溶，或者是溶劑與人參皂苷成分(如艾迪注射液)在配伍時(shí)產(chǎn)生大量氣泡有關(guān)[6]。不復(fù)溶的微?？紤]是其他藥用成分和(或)雜質(zhì)與輸液配伍后，因pH改變或發(fā)生縮合、水解等反應(yīng)而析出微細(xì)膠體顆粒。微粒的具體成分需進(jìn)一步研究探討。

4.2 精密輸液器的使用

大量臨床研究結(jié)果表明，靜脈滴注中藥注射劑時(shí)使用精密過(guò)濾輸液器，可以有效濾除調(diào)配后輸液的不溶性微粒，預(yù)防和減少靜脈炎的發(fā)生，提高患者用藥依從性，保障靜脈輸液的安全[1，3，7-8]。但有學(xué)者認(rèn)為中藥成分復(fù)雜，有效成分可能會(huì)被微孔過(guò)濾膜攔截，是否使用精密輸液器存在爭(zhēng)議。本研究結(jié)果顯示，調(diào)配后的輸液采用臨床常用的5 μm濾膜精密過(guò)濾輸液器后，不溶性微粒數(shù)目均可達(dá)到輸液制劑的要求，且藥物的主要有效成分變化甚少。因此，精密輸液器用于中藥注射劑值得推廣。

4.3 溶劑的影響

清熱解毒類中藥注射劑通常含有黃酮、苯丙酸等有效成分，易受pH、離子等因素影響其穩(wěn)定性，一般建議使用5%葡萄糖注射液作為溶劑。本研究的4種中藥注射劑，其說(shuō)明書“用法用量”項(xiàng)下均指出，可使用0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液進(jìn)行稀釋[9]。本研究結(jié)果顯示，上述常用的2種溶劑對(duì)輸液穩(wěn)定性影響不大，而選用0.9%氯化鈉注射液作為溶劑的輸液增加的微粒相對(duì)少一些，可能與葡萄糖注射液的黏度有關(guān)[6]。不溶性微粒變化檢測(cè)項(xiàng)結(jié)果顯示，痰熱清注射液稀釋于5%葡萄糖注射液后微粒劇增，有文獻(xiàn)報(bào)道該藥與pH較低批次的10%葡萄糖注射液稀釋后有效成分發(fā)生變化[10]。因此，對(duì)于痰熱清注射液，建議首選0.9%氯化鈉注射液進(jìn)一步稀釋。

表3 配伍后各溶液不溶性微粒變化情況粒/ml，n=3)

表4 配伍后各溶液主要成分相對(duì)含量變化情況

4.4 輔料的影響

4種中藥注射劑中，除喜炎平注射液外，其他3種的藥品說(shuō)明書中均注明了輔料，分別為丙二醇、甘油與聚山梨酯80(吐溫80)。目前關(guān)于輔料的研究極少，作為增溶劑的吐溫80的報(bào)道相對(duì)較多，其不穩(wěn)定性主要是化學(xué)性質(zhì)的改變，包括水解反應(yīng)、絡(luò)合反應(yīng)、氧化反應(yīng)、聚合反應(yīng)、光降解反應(yīng)和其他尚不明確的反應(yīng)現(xiàn)象[11]。熱毒寧注射液中含吐溫80，調(diào)配后輸液的pH、有效成分含量等指標(biāo)在實(shí)驗(yàn)時(shí)間內(nèi)保持穩(wěn)定，考慮吐溫80對(duì)熱毒寧注射液的穩(wěn)定性影響不大。因吐溫80本身具有一定的刺激性和溶血毒性，臨床在使用熱毒寧注射液過(guò)程中若出現(xiàn)過(guò)敏反應(yīng)，需考慮配伍后微粒變化及輔料的影響。

4.5 中藥注射劑的標(biāo)準(zhǔn)及穩(wěn)定性

藥典是保證藥品質(zhì)量和維護(hù)公眾利益的重要技術(shù)規(guī)范。近年來(lái)，《中華人民共和國(guó)藥典》中收載的中藥注射劑數(shù)量逐步減少，2015年的版本中只有5種中藥注射劑被收載，而本研究探討的4種中藥注射劑均未被收載。目前臨床在用的中藥注射劑多收錄于其他書籍，藥物標(biāo)準(zhǔn)要求相對(duì)較低；可查閱的資料多為文獻(xiàn)報(bào)道，證據(jù)等級(jí)較低。據(jù)調(diào)查，市面上的中藥注射劑藥品說(shuō)明書內(nèi)容不齊全，未能提供較詳盡的藥物信息[12]。中藥注射劑的質(zhì)量控制和臨床合理應(yīng)用面臨較大的挑戰(zhàn)性，亟需有力管控。據(jù)報(bào)道，46.3%的中藥注射劑含有2種或以上中藥成分，配方最復(fù)雜的是清熱解毒類中藥注射劑[13]。本研究的4種中藥注射劑中，除了喜炎平注射液為單一中藥提取物外，其他均從3種或5種中藥中提取獲得。本研究結(jié)果顯示，含有5種中藥成分的痰熱清注射液調(diào)配后產(chǎn)生的不溶性微粒最多，考慮劇增的微粒與不同藥材混存的多種成分密切相關(guān)。

綜上所述，本研究以4種清熱解毒類中藥注射劑為研究對(duì)象，對(duì)調(diào)配后輸液的外觀、pH、不溶性微粒和主要有效成分含量的變化等指標(biāo)進(jìn)行測(cè)定，以探討不同溶劑、放置時(shí)間及精密輸液器等因素的影響。4種中藥注射劑稀釋后在6 h內(nèi)能保持較好的穩(wěn)定性，采用精密輸液器(5 μm濾膜)可以減少不溶性微粒的數(shù)量，且不影響主要有效成分含量。為確保用藥安全有效，臨床在使用中藥注射劑過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)規(guī)范臨床輸液配置及操作管理[14]，避免與其他藥物配伍使用[15]，精密輸液器的使用可降低不溶性微粒所致藥品不良反應(yīng)發(fā)生率[16]。