盧偉偉，沈愛娟，趙 寧，楊東星，田俊閣

(滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風(fēng)濕一科，河北 滄州 061000)

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種主要累及關(guān)節(jié)的自身免疫性疾病，以關(guān)節(jié)腫脹、疼痛及活動受限，甚至關(guān)節(jié)畸形為主要臨床表現(xiàn)，嚴重時也可累及其他系統(tǒng)，致殘率高，影響患者的生活質(zhì)量[1]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病理基礎(chǔ)包括滑膜炎和血管炎，滑膜下小血管增生，并破壞關(guān)節(jié)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形；其中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在小血管增生過程中發(fā)揮著重要作用，VEGF是促進血管生成的主要因子，可促進血管內(nèi)皮細胞增殖和分化，增加血管壁通透性，促進滑膜下血管形成，使滑膜增生，形成突起破壞關(guān)節(jié)腔，導(dǎo)致關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞，進一步引起巨噬細胞增生，分泌巨噬細胞集落刺激因子(M-CSF)，因此，有研究認為VEGF、M-CSF可作為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的預(yù)后指標之一[2-3]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療藥物有非甾體抗炎藥、抗風(fēng)濕藥、激素、生物制劑和植物藥，甲氨蝶呤是臨床最常用的抗風(fēng)濕藥，但其發(fā)揮作用緩慢，并且存在骨髓抑制、胃腸道不良反應(yīng)和肝損傷等不良作用[4]。因此，探討新的治療方式是必須解決的難題之一。血漿置換技術(shù)可清除血液中各種自身免疫蛋白和各種免疫復(fù)合物，控制臨床癥狀，延緩病情，但由于其置換蛋白為非選擇性，會導(dǎo)致人體正常蛋白質(zhì)的丟失；雙重血漿置換可選擇性清除血液中分子量較大的致病性抗體和免疫復(fù)合物，控制炎癥反應(yīng)，因而在臨床的應(yīng)用不斷增加[5]。本研究探討了雙重血漿置換聯(lián)合甲氨蝶呤對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清M-CSF及VEGF的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2017年1月至2018年12月滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者80例。納入標準：(1)符合2015年美國類風(fēng)濕學(xué)會對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的診斷標準[1]；(2)紅細胞沉降率>20 mm/h；(3)經(jīng)傳統(tǒng)抗風(fēng)濕治療無效或者復(fù)發(fā)者；(4)自愿參加本研究，簽署知情同意書。排除標準：(1)進行本研究前2周內(nèi)使用過激素類藥物或生物制劑者；(2)合并惡性腫瘤者；(3)近期有感染者；(4)處于備孕期或者哺乳期者。隨機分為研究組與對照組，每組40例。兩組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

對照組患者給予甲氨蝶呤片(規(guī)格：2.5 mg)治療，1次10 mg，1周1次，12周為1個療程，治療1個療程。研究組患者在對照組的基礎(chǔ)上給予雙重濾過血漿置換治療1次，儀器采用Plasauto IQ型全自動血液凈化系統(tǒng)，共總置換量為體質(zhì)量的4%，并以706代血漿補充被置換對的血漿量，儀器由日本旭醫(yī)療提供。

1.3 觀察指標

(1)血清M-CSF、VEGF及炎癥因子：分別于治療前后抽取患者外周靜脈血10 ml，以2 500 r/min的速度離心10 min，靜置取上清液，用酶聯(lián)免疫法檢測血清M-CSF、VEGF、腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細胞介素6(IL-6)和白細胞介素17(IL-17)的含量，儀器和試紙由上?？道噬锟萍加邢薰咎峁?2)癥狀評分及晨僵時間：觀察患者治療前后的壓痛、疼痛及關(guān)節(jié)腫脹等癥狀變化情況；統(tǒng)計患者的晨僵時間。關(guān)節(jié)腫脹評分:按不同腫脹程度進行評價，無腫脹計0分，輕度腫脹計2分，重度顯著腫脹計3分；壓痛評分：觸及時無痛計0分，輕度壓痛感計1分，疼痛可耐受壓痛計2分，疼痛不可忍受計3分:疼痛評分：采用數(shù)字評分法評估患者的疼痛程度，評分范圍為0～10分，分值越高，患者的疼痛感越明顯；各項評分的分值越高，則表示癥狀越嚴重[6]。(3)臨床療效。(4)不良反應(yīng)發(fā)生情況：觀察和記錄患者治療期間惡心、嘔吐及上呼吸道感染等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 療效評定標準

根據(jù)28關(guān)節(jié)疾病活動性評分(disease activity score 28，DAS28)標準對患者治療前后的療效進行評價，DAS28評分>5.1分，表示疾病高度活動；DAS28評分>3.2～5.1分，表示疾病中度活動；DAS28評分>2.6～3.2分，表示疾病低度活動；DAS28評分≤2.6分，表示臨床緩解?？傆行?(臨床緩解病例數(shù)+疾病低度活動病例數(shù))/總病例數(shù)×100%[7]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清M-CSF、VEGF及炎癥因子水平比較

治療后，兩組患者血清M-CSF、VEGF、TNF-α、IL-6及IL-17水平均較治療前明顯降低，且研究組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.2 兩組患者治療前后癥狀評分及晨僵時間比較

治療后，兩組患者壓痛、疼痛和腫脹評分均較治療前明顯降低，晨僵時間明顯縮短，且研究組患者明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.3 兩組患者臨床療效比較

研究組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

3 討論

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是以關(guān)節(jié)進行性病變?yōu)橹鞯娜硇宰陨砻庖咝约膊?，流行病學(xué)研究結(jié)果顯示，該病多見于中年女性，35～40歲為高發(fā)年齡，臨床表現(xiàn)各異，病情較輕者僅表現(xiàn)為關(guān)節(jié)炎，重者可累及全身血管[8-9]。多種機制均在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中發(fā)揮作用，其中免疫紊亂是主要發(fā)病機制，TNF-α、IL-6和IL-17是相關(guān)的主要因子，在患者體內(nèi)表達升高，是其活動性的判斷指標之一；相關(guān)研究結(jié)果認為，清除患者體內(nèi)的各種免疫因子，有助于延緩患者病情進展，緩解患者臨床癥狀[10-11]。其中，TNF-α在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中發(fā)揮關(guān)鍵作用，可刺激滑膜產(chǎn)生各類下游炎癥因子如IL-6、IL-17等，進一步放大炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致疾病的活動和進展，臨床上主要表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，晨起時關(guān)節(jié)僵硬感[10]。血漿置換是新型的免疫凈化療法，安全性高，臨床療效更加明顯，可清除體內(nèi)各種抗體和免疫復(fù)合物，適合用于風(fēng)濕免疫性疾病，特別是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療。

表2 兩組患者治療前后血清M-CSF、VEGF及炎癥因子水平比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

Note: vs. the same group of before treatment,*P<0.05

表3 兩組患者治療前后癥狀評分及晨僵時間比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05

Note: vs. the same group of before treatment,*P<0.05

表4 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者血清TNF-α、IL-6及IL-17水平均較治療前明顯降低，且研究組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。表明雙重血漿置換技術(shù)可有效清除患者體內(nèi)免疫和炎癥因子，減輕炎癥反應(yīng)。治療后，兩組患者血清M-CSF、VEGF水平均較治療前明顯降低，且研究組患者明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。進一步證實雙重血漿置換技術(shù)聯(lián)合甲氨蝶呤可明顯降低患者體內(nèi)M-CSF、VEGF的含量。M-CSF可由成纖維細胞、巨噬細胞等多種細胞分泌，但主要由巨噬細胞分泌；M-CSF可與破骨細胞前體的表面蛋白結(jié)合，從而激活破骨細胞，發(fā)揮抑制破骨細胞凋亡并促進其增殖的作用，導(dǎo)致破骨細胞與成骨細胞之間失衡，進而造成類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者骨質(zhì)破壞[12-13]。VEGF是由2條肽鏈形成的二聚體，共有4種類型，主要由滑膜下的巨噬樣細胞分泌，關(guān)節(jié)腔內(nèi)炎癥和炎癥因子如TNF-α、IL-6均可促進前列腺素E2表達增加，進而激活蛋白激酶A，導(dǎo)致VEGF表達增加，而VEGF可促進類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者小血管和血管翳的形成，破壞關(guān)節(jié)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)疼痛和關(guān)節(jié)畸形[14-15]。雙重血漿置換技術(shù)可通過清除患者體內(nèi)的M-CSF、VEGF和炎癥因子，減輕關(guān)節(jié)疼痛和腫脹，減少對骨質(zhì)的破壞。因此，本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者壓痛積分、疼痛和腫脹積分及晨僵時間均較治療前明顯改善，且研究組患者明顯優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

本研究中，研究組患者的總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明雙重血漿置換技術(shù)聯(lián)合甲氨蝶呤可明顯改善類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者臨床癥狀，緩解疼痛和關(guān)節(jié)腫脹，療效好。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。說明雙重血漿置換技術(shù)可選擇性清除患者體內(nèi)致病因子，從而達到治療的目的，且不會增加不良反應(yīng)。

綜上所述，雙重血漿置換聯(lián)合甲氨蝶呤可降低類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者體內(nèi)的M-CSF、VEGF及炎癥因子水平，減輕關(guān)節(jié)疼痛、腫脹和晨僵現(xiàn)象，療效較好，安全性高。