吳桂輝 黃濤

結(jié)核病(tuberculosis，TB)是人類免疫缺陷病毒(human immune deficiency virus，HIV)感染者和獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)患者常見的機(jī)會性感染，同時也是HIV感染者和AIDS患者死亡的首要原因，約40%的HIV感染者死于結(jié)核病[1]。據(jù)WHO[2]《2019年全球結(jié)核病報告》估算，2018年，全球結(jié)核病新發(fā)患者例數(shù)為1000 萬例，其中HIV檢測陽性者86.2萬例，占11%；在HIV檢測陽性者中，25萬例死于結(jié)核病。而我國作為全球30個結(jié)核病及TB/HIV 高負(fù)擔(dān)國家之一，形勢亦不容樂觀。據(jù)WHO[2]估計，2018年我國新增86.6萬例結(jié)核病患者，其中TB/HIV雙重感染者新增1.8萬例，1.8萬例中死亡2400例。

相關(guān)文獻(xiàn)報道，HIV檢測陽性與陰性人群相比，患結(jié)核病的風(fēng)險要高20倍(預(yù)估區(qū)間17～30倍)[3]。TB/HIV雙重感染者病情復(fù)雜、治療難度大，抗結(jié)核治療(anti-tuberculosis therapy，ATT)和高效抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療(highly active antiretroviral therapy，HAART)的聯(lián)合使用面臨著很多挑戰(zhàn)，包括HAART的啟動時間，藥品之間的相互作用，結(jié)核相關(guān)免疫重建炎癥綜合征(tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome TB-IRIS)的預(yù)防與治療，等等。筆者就目前關(guān)于TB/HIV雙重感染治療方面的進(jìn)展、綜合治療方法及存在的問題等結(jié)合文獻(xiàn)和臨床經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行論述。

一、TB/HIV雙重感染患者的ATT

根據(jù)美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部(Department of Health and Human Service，DHHS)[4]更新的《2018年HIV感染的成人及青少年應(yīng)用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物治療指南》(以下簡稱“《DHHS指南》”)及英國艾滋病協(xié)會(British HIV Association，BHIVA)[5]制定的《2018年成人艾滋病毒感染者結(jié)核病管理指南》(以下簡稱“《BHIVA指南》”)建議：TB/HIV雙重感染患者的ATT方案與HIV陰性的結(jié)核病患者一致，推薦全程采用每日服藥的DOT治療策略而不主張采取間歇治療，并強(qiáng)調(diào)直視督導(dǎo)服藥原則。建議先行ATT，并于8周內(nèi)盡快啟動HAART。聯(lián)合治療過程中應(yīng)注意抗結(jié)核與抗病毒藥品之間的相互作用及配伍禁忌。同時考慮TB/HIV雙重感染患者還具有血液和體液傳染的風(fēng)險，為減少醫(yī)務(wù)人員感染的風(fēng)險，均不建議使用注射劑行抗結(jié)核藥品治療。

1.對藥品敏感的TB/HIV雙重感染患者的ATT： 根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會艾滋病學(xué)組和中華醫(yī)學(xué)會熱帶病與寄生蟲學(xué)分會艾滋病學(xué)組[6]2017年發(fā)布的《HIV合并結(jié)核分枝桿菌診治專家共識》(以下簡稱“《中國專家共識》”)的意見：對藥品敏感的肺結(jié)核并發(fā)HIV感染患者與HIV檢測陰性的肺結(jié)核患者一樣，首選一線四聯(lián)藥品組合方案：異煙肼+利福平(利福布汀)+吡嗪酰胺+乙胺丁醇，以此四聯(lián)療法強(qiáng)化治療2個月，而后利福平(利福布汀)和異煙肼繼續(xù)鞏固期治療4個月。美國疾病預(yù)防控制中心(CDC)[7]更新的《HIV-1感染的成人及青少年機(jī)會性感染的預(yù)防與治療指南》 推薦的相關(guān)治療方案與《中國專家共識》一致。對于并發(fā)肺外結(jié)核的總療程，《中國專家共識》、《DHHS指南》及《EACS 9.1版指南》[8]均建議：中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核病，推薦療程為9～12 個月；骨/關(guān)節(jié)結(jié)核，療程 6～9 個月；對其他部位的肺外結(jié)核，療程一般為6 個月。臨床實(shí)踐中仍需根據(jù)患者的具體治療應(yīng)答情況做適當(dāng)調(diào)整。

2.耐藥結(jié)核病并發(fā)HIV感染患者的ATT：2019 年WHO[9]發(fā)布的《耐藥結(jié)核病整合版指南》推薦了新的耐多藥結(jié)核病的長程和短程治療方案，并對并發(fā)HIV 感染患者使用短程治療方案[4～6Am(Cm)-Mfx(Lfx)-Pto-Cfz-Z-Hhigh-dose-E/5Mfx(Lfx)-Cfz-Z-E]作出了明確規(guī)定：并發(fā)HIV 感染患者只有在單純肺結(jié)核時方可使用短程治療方案治療，但妊娠女性除外。同時強(qiáng)調(diào)藥品相互作用導(dǎo)致的潛在重疊的或附加的毒性反應(yīng)。對于耐藥結(jié)核病并發(fā)HIV感染患者，各指南推薦的方案大同小異。國外指南多以本地區(qū)或本國患者耐藥狀況、國家經(jīng)濟(jì)狀況為出發(fā)點(diǎn)，而中國在耐藥分布、國情等方面均有所不同，故臨床醫(yī)生制定方案時，先結(jié)合本地區(qū)耐藥結(jié)核病流行情況，同時需考慮患者是否有家族耐藥結(jié)核病患者接觸史、抗結(jié)核藥品治療史、藥物敏感性試驗(yàn)(簡稱“藥敏試驗(yàn)”)結(jié)果及抗病毒方案，采取個體化的治療方案。

二、HAART啟動的時間

WHO[10]建議：所有并發(fā)結(jié)核病的HIV感染者無論CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)水平高低均應(yīng)盡快接受HAART。一般在開始結(jié)核病治療的8周內(nèi)盡快啟動HAART；對于免疫功能嚴(yán)重低下者(CD4+T淋巴細(xì)胞<50 個/μl)應(yīng)在抗結(jié)核藥品治療2周內(nèi)待病情穩(wěn)定或者抗結(jié)核藥品治療耐受性良好后啟動HAART。對于CD4+T淋巴細(xì)胞介于 50～200 個/μl的患者是2～4周還是8～12周啟動HAART目前仍有爭議。早期啟動HAART死亡率可明顯下降，但早期啟動HAART與TB-IRIS顯著升高密切相關(guān)。

一項(xiàng)匯總非洲、亞洲及美國的8個臨床試驗(yàn)、4568例TB/HIV雙重感染患者的Meta分析發(fā)現(xiàn)，早期(抗結(jié)核藥品治療1～4周)啟動HAART與延遲(抗結(jié)核藥品治療8～12周)啟動HAART相比，可以降低19%的死亡率[相對危險度(RR)=0.81；95%CI=0.66～0.99]。將患者按CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)分組進(jìn)行對比，發(fā)現(xiàn)CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)≤50個/μl 組，早期啟動HAART可以大幅降低死亡率(RR=0.71；95%CI=0.54～0.93)；而對于CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)>50個/μl組，早期啟動HAART并沒有得到降低死亡風(fēng)險的益處。排除偏倚， CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)≤50個/μl組早期啟動HAART發(fā)生TB-IRIS的概率是CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)>50個/μl組患者的2倍[11]。在南非、坦桑尼亞、烏干達(dá)等國家開展的TB-HAART隨機(jī)對照多中心臨床研究[12]，評估對于CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)>220個/μl的雙重感染患者是否可在抗結(jié)核藥品治療結(jié)束后啟動HAART，主要觀察終點(diǎn)為結(jié)核病治療失敗、結(jié)核病復(fù)發(fā)和開始結(jié)核病治療后12個月內(nèi)死亡。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對于CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)>220個/μl的HIV陽性肺結(jié)核患者，HAART延遲至抗結(jié)核藥品治療6個月后啟動，其死亡率及不良事件發(fā)生率與早期啟動組差異無統(tǒng)計學(xué)意義。雖然TB-HAART研究結(jié)果提示對于那些輕度免疫抑制的TB/HIV雙重感染患者在抗結(jié)核藥品治療結(jié)束時啟動HAART是安全的，但是這部分患者可能會失去抗HIV病毒治療的最佳時期。

關(guān)于耐藥結(jié)核病并發(fā)HIV感染患者HAART的啟動時機(jī)，目前尚無一個臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚣{入足夠多的患者例數(shù)。對于耐藥結(jié)核病，筆者推薦與對藥物敏感的結(jié)核病并發(fā)HIV感染患者的治療方案相似。對于結(jié)核性腦膜炎并發(fā)HIV感染患者，因考慮到致命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)TB-IRIS的風(fēng)險，普遍建議HAART啟動延遲幾周[10，13]。在越南開展的對結(jié)核性腦膜炎并發(fā)HIV感染患者的隨機(jī)、雙盲的臨床對照研究提示，抗結(jié)核藥品治療后立即啟動HAART和延遲2個月后啟動，兩組患者在治療9個月的死亡率差異并沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但4級不良事件在立即啟動組發(fā)生率較高，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[14]。這也支持了結(jié)核性腦膜炎并發(fā)HIV感染患者應(yīng)該適時延遲啟動HAART。

關(guān)于HAART治療期間被診斷為結(jié)核病的患者，需注意以下2個方面：首先要排查使用藥品的相互作用或潛在的重疊毒性反應(yīng)；其次要考慮結(jié)核病是否與HAART 治療失敗有關(guān)；如果確定HAART治療失敗，應(yīng)暫繼續(xù)目前的HAART治療方案，并在抗結(jié)核藥品治療啟動后2～8 周內(nèi)調(diào)整采用HAART二線藥品進(jìn)行治療。

三、關(guān)于藥品的相互作用

ART與ATT藥品之間存在許多雙向藥代動力學(xué)的作用，其中最突出的是利福霉素類藥品，而其他常用抗結(jié)核與抗病毒藥品之間也具有潛在毒性反應(yīng)。參照《BHIVA指南》意見、查閱利物浦大學(xué)HIV 治療藥品相互作用網(wǎng)站及PubMed相關(guān)文獻(xiàn)，現(xiàn)將一線抗結(jié)核藥品與常用抗病毒藥品相互作用的情況歸納如下，具體見表1。

關(guān)于耐多藥結(jié)核病治療藥品和抗病毒藥品之間相互作用的數(shù)據(jù)目前相對較少。對于最新上市的抗結(jié)核藥品貝達(dá)喹啉，根據(jù)相關(guān)研究提供的藥代動力學(xué)參數(shù)和模型數(shù)據(jù)[15-16]，WHO[17]指南推薦如下：(1)核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，雖然理論上不存在該類藥品的相互作用，但是不推薦方案中使用3個核苷類似物。(2)依非韋倫與貝達(dá)喹啉同時使用會導(dǎo)致貝達(dá)喹啉血藥濃度下降50%，應(yīng)避免聯(lián)用。雖然雙倍劑量的貝達(dá)喹啉可能可以減少藥品的相互作用，但是臨床安全性沒有被認(rèn)證，同時患者費(fèi)用較高。(3)奈韋拉平與貝達(dá)喹啉沒有藥品的相互作用，對HIV的抑制有效性較差，對于CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)較高的患者要謹(jǐn)慎使用，需嚴(yán)密監(jiān)測肝臟功能。(4)蛋白酶抑制劑，可以提高貝達(dá)喹啉的血藥濃度，可能可以提高M(jìn)2代謝產(chǎn)物。需嚴(yán)密監(jiān)測按心率校正的Q-T間期(QTc)，警惕高Q-T間期延長可能，但沒有被大多數(shù)研究證實(shí)。

表1 一線抗結(jié)核藥品與抗病毒藥品的相關(guān)作用

注“±”表示2個藥品間具有潛在重疊反應(yīng)，需嚴(yán)密監(jiān)測；表示配伍禁忌；+表示可以聯(lián)用

氟喹諾酮類藥品與目前大多數(shù)抗病毒藥品無確切的相互作用和(或)重疊毒性反應(yīng)。國外也曾報道在TB/HIV雙重感染患者的治療過程中，采用莫西沙星替代利福霉素類藥品也取得了不錯的治療效果[18]。但在非洲開展的一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，TB/HIV雙重感染患者使用莫西沙星行抗結(jié)核藥品治療時，若同時使用以依非韋倫為基礎(chǔ)的HAART方案較未并發(fā)HIV感染者或使用以克力芝為基礎(chǔ)的HAART方案者，莫西沙星清除率增加42%，依非韋倫降低了莫西沙星30%血藥濃度ROC曲線下面積[19]。目前，尚無大量關(guān)于抗病毒藥品與左氧氟沙星、利奈唑胺或德拉馬尼之間藥代動力學(xué)相互作用的研究。

四、TB-IRIS

TB-IRIS是TB/HIV雙重感染患者治療早期的常見并發(fā)癥，普遍的臨床特點(diǎn)是結(jié)核病癥狀再次出現(xiàn)、淋巴結(jié)腫大或化膿，膿腫形成，肺部影像學(xué)異常改變加重，新發(fā)或原有病灶增大，以及發(fā)生肉芽腫性肝炎。系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)包括發(fā)熱、心動過速及體質(zhì)量下降。分為反常型TB-IRIS(paradoxical TB-IRIS)和顯露型TB-IRIS(unmasking TB-IRIS)。TB-IRIS發(fā)生的中位時間一般是在啟動或調(diào)整HAART治療后14 d，但也有可能延遲到3個月后；有研究指出TB-IRIS發(fā)生期間出現(xiàn)淋巴結(jié)受累，也是TB-IRIS發(fā)生時間延長的獨(dú)立危險因素[20]。

輕度的TB-IRIS具有自限性，可使用非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥品(如布洛芬)進(jìn)行治療，無需調(diào)整抗病毒和抗結(jié)核藥品治療方案；對重度TB-IRIS患者則可能需要使用糖皮質(zhì)激素控制癥狀。目前推薦潑尼松或甲基強(qiáng)的松龍的使用量為1～1.5 mg·kg-1·d-1，在1～2周后逐漸減少，在6～12 周將上述糖皮質(zhì)激素逐漸減量直至停用。一項(xiàng)基于40個隊(duì)列研究的薈萃分析提示，TB/HIV雙重感染患者啟動HAART治療后TB-IRIS總發(fā)病率為18%(95%CI：16%～21%)，其中最明確的風(fēng)險因素是啟動HAART時CD4+T細(xì)胞計數(shù)較低(尤其是<50個/μl)、并發(fā)肺外結(jié)核或播散性結(jié)核病，以及HAART與抗結(jié)核藥品治療相隔時間過短[21]。TB-IRIS導(dǎo)致的死亡率大約為2%，其中大多數(shù)的死亡患者多因神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥導(dǎo)致。TB-IRIS可能導(dǎo)致結(jié)核瘤的增大，以及新發(fā)或復(fù)發(fā)結(jié)核性腦膜炎并發(fā)卒中、腦水腫及腦積液。

TB-IRIS的預(yù)防可以通過積極治療機(jī)會性感染、適當(dāng)推遲HAART或使用免疫調(diào)節(jié)劑、預(yù)防或抑制導(dǎo)致免疫病理反應(yīng)的免疫應(yīng)答實(shí)現(xiàn)。一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、病例對照的Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)：TB/HIV雙重感染患者啟動HAART最初4周使用強(qiáng)的松治療(前14 d用量40 mg/d，后14 d改為20 mg/d)可以降低TB-IRIS的發(fā)生率，并且沒有證據(jù)表明會增加嚴(yán)重感染或腫瘤發(fā)生的風(fēng)險[22]。HAART啟動時間延遲到抗結(jié)核藥品治療8周后，雖然可以降低TB-IRIS的風(fēng)險，但在CD4+T淋巴細(xì)胞計數(shù)極低的情況下并不建議，因?yàn)檠舆tHAART可能存在導(dǎo)致死亡率增高的風(fēng)險。但是定向免疫調(diào)節(jié)對于預(yù)防危及生命的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的TB-IRIS是否具有更大的作用，也需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

五、特殊人群

1.妊娠期發(fā)生TB/HIV雙重感染患者：妊娠狀態(tài)可能會增加婦女感染HIV、結(jié)核病的風(fēng)險，而且這種風(fēng)險的增加可能延伸到產(chǎn)后階段。這可能是由于妊娠期間免疫系統(tǒng)從輔助性T細(xì)胞(Th)1轉(zhuǎn)換成Th2，降低了細(xì)胞介導(dǎo)的免疫，使?jié)摲Y(jié)核感染或新的結(jié)核暴露進(jìn)展為初期結(jié)核，而當(dāng)產(chǎn)后炎癥細(xì)胞因子再次增加時，上述結(jié)核感染可成為臨床癥狀與體征明顯的結(jié)核病[23]。由于孕婦被排除在藥物開發(fā)研究和后期試驗(yàn)之外，所以許多關(guān)鍵結(jié)核病藥品在妊娠期和產(chǎn)后的劑量、療效和安全性尚不明確，妊娠期抗病毒和抗結(jié)核藥品的藥代動力學(xué)尚未得到充分的評價。

2013年WHO[24]建議在TB/HIV雙重感染患者懷孕期間可服用含依非韋倫的治療方案。在妊娠期，依非韋倫標(biāo)準(zhǔn)劑量可能可以維持妊娠期病毒抑制必需的濃度，與利福平合用不會導(dǎo)致依非韋倫谷濃度降低。但是異煙肼可能會降低依非韋倫的清除率。雷特格韋的耐受性良好，已在孕婦中證實(shí)是安全有效的；其可與利福平為基礎(chǔ)的抗結(jié)核藥品治療方案聯(lián)合使用，但鑒于利福平與妊娠期的聯(lián)合作用降低了雷特格韋的暴露效果，其劑量應(yīng)加倍至800 mg/次，2次/d，以達(dá)到治療濃度。洛匹那韋/利托那韋復(fù)合制劑(LPV/r)可在妊娠期安全使用，并可與利福布汀聯(lián)合使用，但其會顯著增加利福布汀的血藥濃度，因此需要減少利福布汀的劑量[25]。

2.未成年TB/HIV雙重感染患者：兒童、青少年對藥品毒性、清除率和其他關(guān)鍵藥品的特性上與成人往往不同。在尼日利亞開展了關(guān)于TB/HIV雙重感染青少年使用利福布汀和LPV/r的研究，發(fā)現(xiàn)患者發(fā)生中性粒細(xì)胞減少癥，但是非常少見并一般不用中止治療。鑒于此，研究兒童患者新的抗結(jié)核藥品治療和抗病毒治療方案中藥代動力學(xué)和安全性是非常重要的，尤其是對于更小的兒童[26]。

目前，≥3歲的兒童是可以常規(guī)接受依非韋倫治療的，尚無對于<3歲兒童使用依非韋倫的劑量推薦。現(xiàn)有研究觀察到大部分的兒童一起使用依非韋倫和利福平可以得到持續(xù)病毒學(xué)抑制，所以利福平和依非韋倫共用不調(diào)整劑量也還是可以接受的[27]。兒童接受奈韋拉平為基礎(chǔ)的HAART方案和利福平為基礎(chǔ)的抗結(jié)核藥品治療方案時，并不會明顯改變臨床或免疫學(xué)結(jié)果。一些專家提倡將奈韋拉平劑量提高50%[28]，但是這些尚未被研究明確證實(shí)。目前，沒有足夠的證據(jù)推薦奈韋拉平為基礎(chǔ)的方案用于需要使用利福平的結(jié)核病兒童。

六、TB/HIV雙重感染患者治療面臨的爭議與挑戰(zhàn)

盡管近幾年來在TB/HIV雙重感染治療方面取得了不少的進(jìn)步，但是目前仍有諸多爭議有待解決：(1)首先即為HIV患者結(jié)核潛伏感染的預(yù)防性治療。WHO推薦針對HIV感染者，排除活動性結(jié)核病之后可以進(jìn)行預(yù)防性治療；但中國屬于結(jié)核病和艾滋病高負(fù)擔(dān)國家，筆者認(rèn)為這一建議在中國實(shí)施的可行性仍需繼續(xù)進(jìn)行深入研究。(2)抗結(jié)核與抗反轉(zhuǎn)錄病毒治療藥品之間的相互作用。治療兩種疾病的藥品相互作用較多，臨床應(yīng)用需嚴(yán)密監(jiān)測。所以，全新作用方式的藥品、新的藥品組合方案，以及進(jìn)行基于血藥濃度制定個體化給藥方案的研究非常必要。(3)抗結(jié)核和抗病毒治療療程長，患者耐受性較差，研究全新的短程治療方案對提高患者依從性、減少不良反應(yīng)具有重要意義。(4)HIV感染者并發(fā)肺外結(jié)核(尤其是中樞神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)核)和耐藥結(jié)核病時，啟動HAART的最佳時機(jī)仍需進(jìn)行大規(guī)模臨床研究以給出明確清晰的界定。(5)目前，TB-IRIS發(fā)生的機(jī)制及危險因素尚未闡明，臨床是否需要根據(jù)患者結(jié)核病的類型、病情嚴(yán)重程度、免疫狀態(tài)等來制定個體化的HAART啟動時機(jī)，仍需做深入探討。(6)我國是結(jié)核病和艾滋病高負(fù)擔(dān)國家，疫情嚴(yán)峻，要想從根本上控制流行，除了有效的檢測和治療外，還需要加大經(jīng)費(fèi)投入和對雙重感染防治專業(yè)人才的培養(yǎng)。

綜上所述，TB/HIV雙重感染患者的治療，既涉及結(jié)核病又涉及艾滋??；加強(qiáng)治療期間的監(jiān)督管理、提高患者依從性、減少不良反應(yīng)的發(fā)生、改善患者生存質(zhì)量等將是很長一段時間內(nèi)臨床工作者面臨的共有的難點(diǎn)。