苗苗

乳腺癌是婦女的常見病，已成為發(fā)生率和死亡率增長最快的惡性腫瘤之一[1]。盡管當(dāng)前診療技術(shù)不斷提高，但乳腺癌的總體預(yù)后并未得到顯著改善，主要原因在于乳腺腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。乳腺癌的早期發(fā)現(xiàn)、早期診治是改善乳腺癌預(yù)后的關(guān)鍵，影像學(xué)在乳腺腫瘤的發(fā)現(xiàn)和診斷中具有重要作用[2，3]。超聲具有無輻射、無創(chuàng)、實(shí)時(shí)等特點(diǎn)，特別是隨著超聲成像檢查技術(shù)的日趨成熟，乳腺超聲影像診斷從形態(tài)學(xué)診斷已經(jīng)向功能學(xué)診斷方向發(fā)展，可以從形態(tài)學(xué)和血液動(dòng)力學(xué)方面進(jìn)行綜合分析，從而提高乳腺癌的診斷敏感性與特異性[4，5]。特別是當(dāng)前低頻超聲可以進(jìn)入組織更深處，并且有空化效應(yīng)、熱效應(yīng)，對(duì)于敏感的腫瘤細(xì)胞具有很好的診斷作用[6，7]。超聲造影（contrast-enhanced ultrasound，CEUS）是一種能實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)顯示臟器微循環(huán)灌注的影像學(xué)技術(shù)，其造影劑微泡相當(dāng)于紅細(xì)胞大小，是一種純血池造影劑，不會(huì)透過血管壁[8，9]；并且超聲造影可繪制出時(shí)間-強(qiáng)度（Intensity curve time，TIC）曲線，能量化增強(qiáng)數(shù)據(jù)，從而提高惡性腫瘤的檢出率[10，11]。本研究探討低頻超聲聯(lián)合造影劑微泡對(duì)乳腺腫瘤的診斷價(jià)值，以明確該方法的應(yīng)用效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象選擇2017年2月～2019年1月在我院診治的乳腺腫瘤患者112例，納入標(biāo)準(zhǔn)：首次就診并且接受完整治療；女性單側(cè)乳腺腫瘤；年齡30～70歲；檢查前簽署超聲造影檢查同意書，并告知患者相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)；所有病理檔案資料、個(gè)人資料與超聲資料完整；未行任何放、化療等影響病灶發(fā)展的相關(guān)治療；研究得到醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：男性乳腺腫瘤；雙側(cè)乳腺腫瘤；超聲前接受過其他治療者；妊娠與哺乳期婦女；伴隨其他惡性腫瘤者。

1.2 低頻超聲聯(lián)合造影劑微泡診斷方法選擇GE公司生產(chǎn)的超聲診斷儀Logiq E9，使用低頻X4-12L 線陣探頭，頻率2～4MHz。超聲造影劑聲諾（SonoVue）由意大利Bracco公司提供，微泡平均粒徑2～4μm，濃度108/ml。SonoVue 具有良好的穩(wěn)定性，不易在低聲壓下被振破，能產(chǎn)生良好的諧波信號(hào)，能獲取低噪聲下的實(shí)時(shí)諧波圖像，可長時(shí)間掃描各個(gè)切面。

患者取平臥位，平靜呼吸，將雙臂放置于身體兩側(cè)，充分顯露乳腺，對(duì)乳腺進(jìn)行全面掃查，對(duì)乳腺腫瘤進(jìn)行仔細(xì)觀察，并觀察血供情況。定位腫瘤部位，保持探頭不變，經(jīng)肘靜脈推注配置好的SonoVue混懸液4.8ml，然后注入生理鹽水5.0ml，記錄造影特征并存儲(chǔ)圖像。

1.3 觀察指標(biāo)①記錄所有患者的年齡、體質(zhì)指數(shù)、病灶大小、病理特征，記錄乳腺癌患者的臨床分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、組織學(xué)分化情況。②記錄所有患者的常規(guī)超聲特征，包括病灶的形狀、邊緣、回聲、微鈣化等情況。同時(shí)采用彩色多普勒血流信號(hào)分級(jí)判定與評(píng)分，0分：病灶內(nèi)未發(fā)現(xiàn)血流信號(hào)；1分：少量血流，可見1～2個(gè)點(diǎn)狀或血流；2分：中量血流，可見3～4個(gè)點(diǎn)狀血管；3分：多量血流，可見≥5個(gè)以上點(diǎn)狀血管。③記錄所有患者的超聲造影增強(qiáng)模式與強(qiáng)度情況，增強(qiáng)強(qiáng)度分為高增強(qiáng)、低增強(qiáng)、等增強(qiáng)等；增強(qiáng)模式分為快進(jìn)快出型、快進(jìn)慢出型、其他型等。④選擇病灶部位的感興趣區(qū)（region of interest，ROI），記錄造影的灌注參數(shù)，包括達(dá)峰時(shí)間（Time to peak，TTP）、曲線下面積（Area under the curve，AUC）、峰值強(qiáng)度（Peak intensity，PI）、上升支斜率（Wash in slope，WIS）等指標(biāo)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.00 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，兩兩對(duì)比采用t檢驗(yàn)與χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 病理結(jié)果112例患者中，病理診斷為乳腺癌32例（惡性組，浸潤性小葉癌18例，髓樣癌6例，小葉癌8例），良性乳腺腫瘤80例（良性組，乳腺纖維腺瘤46例，導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤32例，乳腺囊腫2例）。惡性組患者年齡31～69歲，平均（47.92±4.11）歲；平均體質(zhì)指數(shù)（22.48±1.28）kg/m2；平均病灶大小（3.56±0.11）cm；臨床分期：Ⅰ期16例，Ⅱ期10例，Ⅲ期6例；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移17例；組織學(xué)分化：高分化15例，中分化10例，低分化7例。良性組患者年齡28～70歲，平均（48.02±3.87）歲；平均體質(zhì)指數(shù)（22.31±1.11）kg/m2。兩組年齡、體質(zhì)指數(shù)等對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 常規(guī)超聲特征對(duì)比良性組與惡性組的常規(guī)超聲病灶形狀、邊緣、回聲、微鈣化等特征對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組常規(guī)超聲特征對(duì)比（n）

2.3 超聲血流評(píng)分對(duì)比惡性組的超聲血流評(píng)分為（2.34±0.19）分，顯著高于良性組[（1.43±0.21）分]，t=6.897，P=0.010。

2.4 超聲造影特征對(duì)比惡性組的超聲造影增強(qiáng)模式、強(qiáng)度與良性組對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表2、圖1。

表2 兩組超聲造影特征對(duì)比（n/n/n）

圖1 兩組超聲造影特征（上圖為良性組，下圖為惡性組）

2.5 造影灌注參數(shù)對(duì)比惡性組的造影灌注參數(shù)PI、WIS、AUC值都顯著高于良性組（P＜0.05），TTP值顯著低于良性組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組超聲造影灌注參數(shù)對(duì)比（±s）

表3 兩組超聲造影灌注參數(shù)對(duì)比（±s）

組別 n PI（dB）WIS AUC TTP（s）惡性組 32 8.89±0.23 7.98±1.33 405.92±89.92 17.78±2.59良性組 80 4.67±0.25 6.98±0.31 274.09±78.01 34.67±3.00 χ2 9.822 4.683 19.923 12.001 P 0.001 0.028 0.000 0.000

2.6 診斷價(jià)值112例患者中，低頻超聲聯(lián)合造影劑微泡診斷為乳腺癌34例、良性乳腺腫瘤78例，以病理診斷為金標(biāo)準(zhǔn)，其診斷乳腺腫瘤的敏感性與特異性為96.9%（31/32）和96.3%（77/80）。

3 討論

乳腺癌是婦女最常見的惡性腫瘤之一，在我國的發(fā)病率年增加3%左右，部分地區(qū)已位居女性惡性腫瘤的第一位，對(duì)其早發(fā)現(xiàn)、早診斷及早治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵[12，13]。當(dāng)前已有多種影像學(xué)檢查可用于乳腺腫瘤的診斷，包括超聲、CT、MRI、X線等，其中低頻超聲檢查具有無輻射、經(jīng)濟(jì)實(shí)用、無創(chuàng)等優(yōu)點(diǎn)[14]。本研究顯示良性組與惡性組的常規(guī)超聲病灶形狀、邊緣、回聲、微鈣化等特征對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。惡性組的超聲血流評(píng)分顯著高于良性組（P＜0.05）。從機(jī)制上分析，高回聲對(duì)應(yīng)的組織學(xué)特征是腫瘤細(xì)胞侵入周圍脂肪組織并與脂肪細(xì)胞和彈性纖維相混合，多出現(xiàn)在病理分級(jí)較低以及有邊緣模糊的腫瘤中[15，16]。微鈣化也是乳腺癌的惡性特征之一，是其生長超過正常組織平面的結(jié)果[17]。不過常規(guī)低頻超聲對(duì)早期乳腺癌的檢出并不敏感，無法顯示病灶內(nèi)微循環(huán)特征。

乳腺癌的生長及轉(zhuǎn)移離不開其新生血管的形成，因此微細(xì)血管的檢出能早期檢出乳腺癌，也為造影檢查提供了理論基礎(chǔ)[18]。而隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，造影劑微泡在臨床上的應(yīng)用越來越廣泛，其能清晰顯示乳腺腫瘤內(nèi)新生微小血管的形態(tài)與分布狀態(tài)，也能顯示腫瘤內(nèi)部及周邊的低流量、低流速的微循環(huán)灌注情況[19]，并且已有研究將超聲微泡靶向傳輸系統(tǒng)引入腫瘤治療，可抑制腫瘤細(xì)胞增殖并誘導(dǎo)其凋亡，還可提高病變局部的藥物濃度[20]。本研究顯示，惡性組的超聲造影增強(qiáng)模式、強(qiáng)度與良性組對(duì)比差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。有報(bào)道從機(jī)制上分析，乳腺癌具有較明顯的惡性腫瘤特征，表現(xiàn)為高增強(qiáng)與快進(jìn)快/慢退，良性腫瘤的造影特征卻呈相反狀態(tài)[21]。主要在于乳腺癌的內(nèi)部血管走行較為集中，且呈簇狀或放射狀排列，這些腫瘤新生血管的管壁不同于正常血管管壁，管徑較為粗大，管壁較薄且無正常肌層結(jié)構(gòu)支撐、病灶部位存在大量迂曲微小血管，可促進(jìn)腫瘤的發(fā)生與發(fā)展。良性腫瘤中以乳腺腺病、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤、乳腺纖維腺瘤較為多見，病灶周邊有穩(wěn)定的微環(huán)境，病灶內(nèi)具有走行良好、成熟且穩(wěn)定的正常血管，腫瘤組織分化良好，生長緩慢[22]。

在乳腺腫瘤的早期診斷中，良性腫瘤與惡性腫瘤的超聲鑒別特征在一定條件下并不典型，導(dǎo)致鑒別診斷比較困難。本研究顯示惡性組的造影灌注參數(shù)PI、WIS、AUC值都顯著高于良性組（P＜0.05），TTP值顯著低于良性組（P＜0.05）；低頻超聲聯(lián)合造影劑微泡鑒別診斷乳腺腫瘤的敏感性與特異性為96.9%和96.3%。從機(jī)制上分析，TTP可反映超聲造影過程中微泡的流動(dòng)速度，PI可反映單位時(shí)間內(nèi)進(jìn)入病灶內(nèi)造影劑的最大值，AUC是綜合評(píng)價(jià)流量、時(shí)間、流速的指標(biāo)，WIS可以反映造影劑進(jìn)入病灶內(nèi)血流速度的快慢，四者結(jié)合可清晰反映不同類型病灶造影模式的不同[23]。從機(jī)制上分析，良性腫瘤流速緩慢，血供少，進(jìn)入病灶內(nèi)的微泡數(shù)量小于惡性腫瘤[24]。乳腺癌含有豐富的新生微血管，大量造影劑微泡滯留于此，使得PI 增加。TTP值降低的原因在于癌細(xì)胞分泌大量的血管生長素，產(chǎn)生許多新生血管，可促進(jìn)腫瘤組織的浸潤生長[25，26]。

本研究也有一定的不足：收集的病例數(shù)相對(duì)較少，樣本含量少，整理超聲聲像圖表現(xiàn)時(shí)存在主觀性，將在后續(xù)研究中進(jìn)行深入分析?？傊皖l超聲聯(lián)合造影劑微泡在乳腺腫瘤診斷中的應(yīng)用具有很高的敏感性與特異性，可反映腫瘤的造影增強(qiáng)特征與灌注參數(shù)，可為乳腺腫瘤的臨床個(gè)體化治療提供更多有價(jià)值的信息。