林悅靜 柯生輝 陳彩鸞

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）好發(fā)于中年女性，病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜的慢性炎癥、血管翳形成，導(dǎo)致滑膜、軟骨破壞，表現(xiàn)為關(guān)節(jié)畸形和功能喪失[1]。RA 的病因及發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，目前臨床上對(duì)于RA 主要采用藥物治療[2]。甲氨蝶呤（Methotrexate，MTX）是治療RA 的抗風(fēng)濕藥物（DMARDs）之一，因其有效性較好、副作用較少且價(jià)格適宜，已被全球多個(gè)診療指南推薦為初治首選藥物[3]。但長(zhǎng)期臨床應(yīng)用發(fā)現(xiàn)有30%～40%的患者對(duì)MTX 治療反應(yīng)不敏感、治療效果不佳或因副作用不能耐受。因此，聯(lián)合用藥被臨床廣泛應(yīng)用，目前除多聯(lián)DMARDs 聯(lián)合抗風(fēng)濕治療外，中西醫(yī)結(jié)合治療也成為臨床常見方案。

中醫(yī)根據(jù)RA 發(fā)病機(jī)制和臨床病癥表現(xiàn)將其歸于“痹證”，但痹癥涵蓋面較廣，RA 僅是痹癥中的特殊類型，因其病情頑固、疼痛遍歷周身多個(gè)關(guān)節(jié)，且久延難愈，也稱為“頑痹”、“鶴膝風(fēng)”、“歷節(jié)風(fēng)” 等[4]。當(dāng)歸四逆湯出自《傷寒論》，目前在臨床常用于治療血虛寒凝型小兒麻痹、凍瘡、痛經(jīng)、雷諾氏病和RA 等疾病[5]。本研究觀察甲氨蝶呤聯(lián)合當(dāng)歸四逆湯對(duì)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)疼痛及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料選取我院2014年10月～2018年10月收治的RA 患者共120例，男43例，女77例，年齡30～62歲，平均（45.2±14.8）歲，病程8～210個(gè)月，平均（103.7±90.3）個(gè)月。納入標(biāo)準(zhǔn)：①同時(shí)符合西醫(yī)臨床確診為類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、中醫(yī)診斷為痹癥（寒濕痹阻證）；②入組前未使用中醫(yī)手段治療；③堅(jiān)持規(guī)范使用MTX、當(dāng)歸四逆湯6個(gè)月；④自愿參與本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并精神疾病者；②心腦血管或肝腎嚴(yán)重?fù)p傷者；③妊娠、哺乳期婦女或近期有受孕意愿者。120例RA 患者根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為西醫(yī)治療組（西藥組）和中西醫(yī)聯(lián)合治療組（聯(lián)合組），各60例。西藥組中男23例，女37例，年齡33～61歲，平均（45.5±14.3）歲，病程10～210個(gè)月，平均（115.4±88.4）個(gè)月，聯(lián)合組中男20例，女40例，年齡30～60歲，平均（45.9±14.9）歲，病程8～208個(gè)月，平均（105.0±89.7）個(gè)月。兩組男女比例、平均年齡及平均病程相比，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）,具有可比性。

1.2 治療方法所有患者均口服MTX（10mg/次，1次/ 周）和葉酸片（10mg/次，1次/周，服用MTX 后第2天口服）。聯(lián)合組在此基礎(chǔ)上加服當(dāng)歸四逆湯，配方包括：當(dāng)歸15g，桂枝12g，白芍15g，通草8g，細(xì)辛6g，甘草8g，大棗30g，用水煎服，每日1 劑，每劑分2次服用。服藥療程為6個(gè)月，期間停用與本病治療相關(guān)的其他藥物，當(dāng)患者癥狀嚴(yán)重時(shí)可以考慮是否使用非甾體抗炎藥、糖皮質(zhì)激素。

1.3 觀察指標(biāo)記錄兩組患者治療前、治療后1、3、6個(gè)月的視覺模擬標(biāo)度尺（VAS）評(píng)分，評(píng)估疼痛的改善情況。采用魏氏法檢測(cè)紅細(xì)胞沉降率（ESR），免疫單擴(kuò)散法檢測(cè)血清C反應(yīng)蛋白（CRP），ELISA法檢測(cè)血清抗環(huán)瓜氨酸多肽（CCP）抗體、血清免疫球蛋白G（IgG），速率散射比濁法檢測(cè)血清類風(fēng)濕因子（RF）水平。采用美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）制定的標(biāo)準(zhǔn)記錄ACR20、ACR50和ACR70 患者例數(shù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以±s表示，組內(nèi)計(jì)量資料比較采用方差分析，組間計(jì)量資料比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后VAS評(píng)分比較兩組治療前VAS評(píng)分相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后患者VAS評(píng)分均顯著降低（P＜0.05）。與西藥組相比，聯(lián)合組治療后各時(shí)間點(diǎn)平均VAS評(píng)分均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組治療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較聯(lián)合組治療后ESR、CRP、IgG、RF水平均顯著低于西藥組，且CCP陰性率更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.3 兩組治療有效率比較兩組治療后臨床癥狀均有效緩解，其中聯(lián)合組ACR20、ACR50、ACR70 患者比例均顯著高于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表1 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較（±s）

表1 兩組患者治療前后VAS評(píng)分比較（±s）

組別例數(shù) 治療前 治療后1月 治療后3月 治療后6月西藥組 60 6.4±1.5 5.4±1.3 4.0±1.0 3.5±0.8聯(lián)合組 60 6.5±1.3 4.3±1.1 3.2±0.4 2.0±0.3 t 0.39 5.00 5.75 13.60 P 0.697 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001

表2 兩組治療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組治療后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（±s）

組別例數(shù) ESR（mm/h）CRP（mg/L）IgG（g/L）RF（IU/ml）CCP 陰性率（%）西藥組 60 35.8±9.7 34.9±7.1 134.8±25.1 117.4±41.3 61.7（37/60）聯(lián)合組 60 20.3±8.6 21.1±5.7 111.4±18.7 62.4±26.3 91.7（55/60）t/χ2 9.26 11.74 5.79 8.70 13.46 P＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001 ＜0.0001 0.0002

表3 兩組治療有效率比較（%）

3 討論

MTX是治療RA 的首選DMARDs，其通過抑制二氫葉酸還原酶，使嘌呤合成受到抑制，從而抑制胸腺嘧啶合成，減少中性粒細(xì)胞的趨化作用，抑制炎性細(xì)胞因子釋放，從而發(fā)揮減輕RA 癥狀和改善骨質(zhì)破壞的作用[6，7]。蘭瑛等[8]通過多個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)收集MTX 治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，分析發(fā)現(xiàn)MTX 治療RA 療效顯著，但不高于來(lái)氟米特，也不及托珠單抗，且消化系統(tǒng)不良反應(yīng)發(fā)生率高。此外，相當(dāng)一部分患者因?qū)TX 不耐受或療效不佳而不能從MTX 獲益。王燕清[9]收集艾拉莫德聯(lián)合MTX 治療RA 的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），發(fā)現(xiàn)與MTX 單用相比，艾拉莫德聯(lián)合MTX可能提高患者ACR20、ACR50、ACR70 達(dá)標(biāo)率并在次要結(jié)局指標(biāo)獲益，且不增加不良事件的發(fā)生。因此，在MTX治療基礎(chǔ)上加用其他推薦DMARDs、非甾體類抗炎藥、生物制劑或中藥方劑進(jìn)行聯(lián)合治療在臨床上得到廣泛應(yīng)用[10，11]。其中當(dāng)歸四逆湯為溫里劑，具有溫經(jīng)散寒、養(yǎng)血通脈之功效，主治血虛寒厥證：手足厥寒，或腰、股、腿、足、肩臂疼痛，口不渴，舌淡苔白，脈沉細(xì)或細(xì)而欲絕。藥物組成：當(dāng)歸、桂枝、白芍、細(xì)辛、通草、甘草、大棗，方中當(dāng)歸、桂枝為君藥，芍藥、細(xì)辛為臣藥，通草、甘草、大棗共為佐藥，全方共奏散寒祛濕、通痹止痛之效[12]。陳志龍[13]選取60例膝骨關(guān)節(jié)炎（寒濕痹阻證）患者采用加味當(dāng)歸四逆湯治療，能有效緩解關(guān)節(jié)疼痛，改善關(guān)節(jié)功能，且無(wú)明顯毒副作用。

RA 從屬于中醫(yī)“痹證”范疇，外因多為風(fēng)寒濕熱邪侵襲，內(nèi)因多因稟賦不足、正氣虧虛，風(fēng)寒濕熱諸邪乘虛而入，故治療以溫經(jīng)散寒、祛濕通絡(luò)為主。本研究選取120例RA 患者入組治療6個(gè)月，觀察當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合MTX 的臨床治療效果，結(jié)果表明兩組治療后患者疼痛均顯著降低，且聯(lián)合組治療后各時(shí)間點(diǎn)平均VAS評(píng)分均顯著低于西藥組?；颊咧委熀筇弁达@著減輕，主要與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平改善密切相關(guān)。當(dāng)身體出現(xiàn)紅腫熱痛時(shí)，機(jī)體處于急性炎癥期，ESR、CRP、RF、IgG 的濃度也會(huì)隨之升高。聯(lián)合組治療后ESR、CRP、RF、IgG水平均顯著低于西藥組，抗CCP 抗體對(duì)RA 具有較高的特異性，有助于RA 的早期診斷，聯(lián)合組治療后CCP 陰性率更高，表明當(dāng)歸四逆湯聯(lián)合MTX 較單藥治療可顯著改善RA相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平。此外，ACR20、ACR50、ACR70用于評(píng)估患者腫脹及壓痛的關(guān)節(jié)數(shù)改善情況，120例患者治療后臨床癥狀均有效緩解，其中聯(lián)合組ACR20、ACR50、ACR70 患者比例均顯著高于西藥組。本研究結(jié)果表明MTX 對(duì)RA 具有一定的治療效果，而聯(lián)合當(dāng)歸四逆湯治療后效果顯著提高。

綜上所述，MTX 聯(lián)合當(dāng)歸四逆湯較單藥治療可顯著緩解RA 患者臨床癥狀，降低炎癥指標(biāo)水平，臨床治療有效率明顯提高。