程序 周英發(fā) 賈萌萌 劉芳 馬艷萍 黃琳凱 丁小丹

統(tǒng)計(jì)表明，肝癌的新發(fā)病例和死亡病例超過半數(shù)發(fā)生在我國(guó)，按照國(guó)內(nèi)癌癥登記注冊(cè)地域的最新數(shù)據(jù)顯示所有惡性腫瘤中肝癌發(fā)生率排第四位，病死率排第三位[1]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，肝癌的治療取得了較大進(jìn)展，但由于早期肝癌的臨床癥狀不明顯，70%～80%的患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于中晚期，總體預(yù)后不滿意。目前對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌及術(shù)后出現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶的肝癌患者，最常用的手術(shù)方式為超選擇性動(dòng)脈插管栓塞化療法，雖能減少副作用，但該手術(shù)會(huì)引起肝功能損傷。在我國(guó)大多數(shù)原發(fā)性肝癌（primary carcinoma of liver，PLC）合并肝硬化且病程較長(zhǎng)，故確診時(shí)已出現(xiàn)肝功能損傷，介入手術(shù)雖然可以延緩腫瘤進(jìn)展，但同時(shí)可能造成肝臟被進(jìn)一步破壞。因此合理評(píng)估患者肝臟損傷程度及儲(chǔ)備功能，能為預(yù)測(cè)患者術(shù)后生存狀況提供依據(jù)。

前白蛋白（prealbumin，PA）因電泳時(shí)位于白蛋白前方而得名，其含量與人體的生理、病理狀態(tài)有很大關(guān)系，半衰期很短，來源于肝臟細(xì)胞特異性合成，外源性補(bǔ)充不能改變其含量，以上特點(diǎn)決定了PA可視做早期肝損傷的靈敏指標(biāo)，較轉(zhuǎn)氨酶更具特異性，較白蛋白更具敏感性。有數(shù)據(jù)表明，多數(shù)肝病患者血清PA水平下降到不足50%，肝衰竭時(shí)甚至難以測(cè)得，隨病情好轉(zhuǎn)其含量逐步升高，持續(xù)衰退的患者預(yù)后差，其數(shù)值能敏感及時(shí)地反映肝細(xì)胞的合成功能，診斷肝細(xì)胞損傷，觀察療效及判斷患者預(yù)后[2]，故用該指標(biāo)評(píng)估肝臟儲(chǔ)備及代償功能。本研究旨在探討血清前白蛋白總膽紅素比值對(duì)預(yù)測(cè)肝癌患者TACE術(shù)后生存狀況的應(yīng)用價(jià)值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2012年5月～2017年5月于我院消化科、普外科以及腫瘤科住院接受TACE術(shù)的患者資料，嚴(yán)格篩選后最終納入133例患者，匯總分析研究。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床或病理確診為肝細(xì)胞癌（HCC）者；②臨床及隨訪資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臨床及隨訪資料缺失者；②合并多臟器功能衰竭或發(fā)生肝外轉(zhuǎn)移者。根據(jù)術(shù)后前白蛋白總膽紅素比值的高低且以最佳截?cái)嘀禐榻缰祵⒒颊叻譃榍鞍椎鞍卓偰懠t素水平高組（高組，n=66）和前白蛋白總膽紅素水平低組（低組，n=67）。再根據(jù)術(shù)前和術(shù)后3d 前白蛋白總膽紅素水平高低將患者分為術(shù)前和術(shù)后3d比值均高組（A組）、術(shù)前或術(shù)后3d比值高組（B組）及術(shù)前和術(shù)后3d比值均低組（C組）。

1.2 隨訪患者術(shù)前簽署醫(yī)患溝通文件。每3～4個(gè)月入院或門診隨訪1次，由檢查結(jié)果決定繼續(xù)隨訪或行相關(guān)對(duì)癥治療；如未在規(guī)定時(shí)間來院接受檢查，則電話隨訪，隨訪頻率為3～4個(gè)月/次，直至患者死亡。隨訪內(nèi)容包括患者生存狀態(tài)、近期一般情況、檢查及治療結(jié)果。隨訪時(shí)間截止到2019年5月1日，患者死亡或最后一次隨訪視為隨訪結(jié)束。末次隨訪仍存活的患者視為截尾數(shù)據(jù)，失訪患者按照刪失數(shù)據(jù)處理。

1.3 生存分析總生存期從治療之日算起，患者失訪、去世或隨訪至結(jié)束均視為截止，分別對(duì)各組患者6、12、24個(gè)月生存率及3組患者中位生存時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Excel整理數(shù)據(jù)資料，并用SPSS 23.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。根據(jù)前白蛋白及總膽紅素比值及術(shù)后生存時(shí)間繪制受試者的工作特征曲線（ROC曲線），確定預(yù)測(cè)患者2年生存的前白蛋白總膽紅素比值的最佳截?cái)嘀担舾行院吞禺愋灾妥畲螅?。單因素Cox 分析計(jì)算影響預(yù)后的要素，多因素Cox 分析獲得獨(dú)立預(yù)后要素。生存曲線評(píng)估患者生存狀況。

2 結(jié)果

2.1 ROC曲線分析前白蛋白總膽紅素比值術(shù)前中位值為6.85，術(shù)后3d 下降為3.92。術(shù)前預(yù)測(cè)患者2年生存最佳截?cái)嘀禐?.877[敏感性為71.2%，特異性為64.2%，曲線下面積為0.704，95%CI（0.616，0.793），P＜0.001]，見圖1a。術(shù)后預(yù)測(cè)患者2年生存最佳截?cái)嘀禐?.955[敏感性為83%，特異性為72.5%，曲線下面積為0.853，95%CI（0.789，0.916），P＜0.001]，見圖1b。通過對(duì)比，術(shù)后的前白蛋白總膽紅素比值診斷預(yù)后敏感性和特異性更好。

圖1 前白蛋白總膽紅素比值與生存時(shí)間的ROC曲線

2.2 前白蛋白總膽紅素比值與臨床病理特征的關(guān)系133例患者中男107例，女26例；乙型肝炎129例，丙型肝炎4例；影像學(xué)檢查證實(shí)：門靜脈主干或左右支癌栓者41例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者31例，肝內(nèi)轉(zhuǎn)移者28例。統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，術(shù)后高組與低組在腫瘤大小、Child-Pugh 分級(jí)、直接膽紅素、白蛋白方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），患者年齡、性別、癌栓、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、門靜脈轉(zhuǎn)移、腫瘤數(shù)目和甲胎蛋白（AFP）在兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 兩組HCC 患者臨床資料情況[n（%）]

2.3 生存分析本次隨訪期間，81例死亡，術(shù)后最長(zhǎng)生存時(shí)間為45個(gè)月；6、12、24個(gè)月總生存率依次為91.7%、72.2%和40.1%。術(shù)前低組生存時(shí)間中位數(shù)為6個(gè)月，6、12、24個(gè)月生存率依次為35.3%、29.4%和11.8%；高組患者生存時(shí)間中位數(shù)為22個(gè)月，6、12、24個(gè)月生存率依次為97.4%、78.4%和43.1%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=24.966，P＜0.001）（圖2a）。術(shù)后低組患者生存時(shí)間中位數(shù)為13個(gè)月，6、12、24個(gè)月生存率依次為85.1%、50.7%和14.3%；高組患者生存時(shí)間中位數(shù)為26.5個(gè)月，6、12、24個(gè)月生存率依次為98.5%、95.5%和66.7%，兩組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=53.969P＜0.001）（圖2b），綜上K-M 生存曲線分析揭示前白蛋白總膽紅素比值高的患者總體生存時(shí)間明顯延長(zhǎng)。

圖2 兩組TACE術(shù)前和術(shù)后的生存曲線分析

術(shù)前和術(shù)后3d比值均高組、術(shù)前或術(shù)后3d比值高組、術(shù)前和術(shù)后3d比值均低組的中位生存時(shí)間分別為27個(gè)月[95%CI（24.9，29.4）]、14個(gè)月[95%CI（11.5，16.4）]和6個(gè)月[95%CI（5.256，6.744）]，3組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=81.725，P＜0.001），見圖3。

圖3 各組患者術(shù)后生存曲線分析

2.4 總體生存時(shí)間單因素和多因素分析單因素分析顯示：白蛋白、直接膽紅素、腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、Child-Pugh 分級(jí)及前白蛋白總膽紅素比值可能是影響患者術(shù)后總體生存時(shí)間的預(yù)測(cè)指標(biāo)。多因素分析顯示：腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、白蛋白及前白蛋白總膽紅素比值是影響患者術(shù)后總體生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，見表2。

表2 患者總體生存時(shí)間相關(guān)因素分析

3 討論

肝癌起病隱匿、進(jìn)展較快，我國(guó)多數(shù)肝癌患者確診時(shí)已不符合根除指征，所以只能選擇綜合治療[2]。近年來隨著技術(shù)的不斷創(chuàng)新，以介入、射頻、微波為代表的微創(chuàng)治療手段在進(jìn)展期肝癌的治療中愈加重要[3]。兩項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）研究[4，5]及隨后的Meta 分析結(jié)果顯示：較有限支持治療方法，經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)（TACE）在延長(zhǎng)不可切除肝癌患者生存期上有較大優(yōu)勢(shì)[6]。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)（AASLD）、歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）都推薦TACE術(shù)為中晚期肝癌的首選治療方法[7，8]，尤其是超選擇性動(dòng)脈插管栓塞化療法，因其創(chuàng)傷小、特異性高、禁忌證少[9]，被認(rèn)為是一線干預(yù)方案，但畢竟對(duì)正常肝組織有一定的損傷，有導(dǎo)致肝功能不全的可能，所以對(duì)患者肝臟儲(chǔ)備功能有效評(píng)估非常必要，對(duì)介入術(shù)后患者生存預(yù)測(cè)意義重大，以往丙氨酸轉(zhuǎn)移酶（ALT）常用來反映肝功能異常，但ALT 除分布于肝細(xì)胞外，還廣泛分布于其他細(xì)胞，不能有效反映肝臟儲(chǔ)備功能；臨床上我們常用Child-Pugh 分級(jí)來評(píng)價(jià)肝臟儲(chǔ)備功能，該分級(jí)是根據(jù)幾十年前臨床觀察經(jīng)驗(yàn)而得出各項(xiàng)參數(shù)的臨界點(diǎn)，無正式的統(tǒng)計(jì)學(xué)依據(jù)，并且因?yàn)樗骨环e液、肝性腦病兩項(xiàng)受主觀性因素影響較大的指標(biāo)，對(duì)評(píng)估介入術(shù)后肝臟儲(chǔ)備代償功能尚有失偏頗。傳統(tǒng)的基于ALT和Child-Pugh 分級(jí)的指標(biāo)或系統(tǒng)難以準(zhǔn)確并同時(shí)反映肝臟的損傷程度及儲(chǔ)備功能，Johnson 等[10]在2015年推出了一種新的評(píng)估方法：白蛋白-膽紅素（albumin-bilirubin，ALBI）分級(jí)，經(jīng)過全球多中心 5 097例HCC 患者驗(yàn)證后證實(shí)，在預(yù)測(cè)肝癌患者預(yù)后價(jià)值中ALBI 分級(jí)不劣于C-P 分級(jí)，并且可以作為肝功能評(píng)價(jià)指標(biāo)單獨(dú)應(yīng)用于急慢性肝病、肝衰竭以及肝癌患者，但白蛋白容易受到除肝臟本身代謝功能之外的外源性因素影響，除肝臟分泌外，一些外源性因素，如高蛋白飲食、慢性病消耗均能顯著影響白蛋白水平，比如在治療實(shí)踐中當(dāng)患者合并營(yíng)養(yǎng)不良時(shí)，外源性血漿制品（如人血白蛋白）被廣泛運(yùn)用，以及其他途徑對(duì)外源性ALB 的補(bǔ)充，使其在評(píng)估肝臟儲(chǔ)備功能上存在誤差。

前體白蛋白替代白蛋白可減少此影響，研究報(bào)道肝細(xì)胞損傷后血清前白蛋白（PA）會(huì)發(fā)生特異性改變，且PA 對(duì)肝細(xì)胞損傷具有高度敏感性[11，12]，既往常用來評(píng)估肝硬化失代償期患者的營(yíng)養(yǎng)狀況，若應(yīng)用在肝癌患者，TACE術(shù)前可以用來衡量肝臟的儲(chǔ)備功能，術(shù)后可以用來觀察肝細(xì)胞損傷程度。本研究分析顯示前白蛋白總膽紅素比值在TACE術(shù)后3d 明顯下降，低組的生存時(shí)間短于高組，其中術(shù)后3d比值預(yù)測(cè)患者生存狀態(tài)更為特異和敏感，術(shù)前和術(shù)后3d比值均高組、術(shù)前或術(shù)后3d比值高組、術(shù)前和術(shù)后3d比值均低組生存時(shí)間依次變短。本研究還發(fā)現(xiàn)腫瘤直徑、腫瘤數(shù)目、白蛋白及前白蛋白總膽紅素比值是影響患者術(shù)后總體生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上，前白蛋白總膽紅素比值與肝癌患者TACE術(shù)后的生存時(shí)間緊密相連，是評(píng)價(jià)患者預(yù)后和制定治療方案的一項(xiàng)重要指標(biāo)。但由于單個(gè)中心小樣本量研究的局限性，需要未來進(jìn)一步大樣本、多中心的研究證實(shí)。