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        樹脂分離純化硫酸新霉素中硫酸弗拉菌素

        2020-07-01 01:49:38丁振東王珍張澤

        丁振東 王珍 張澤

        摘 要:硫酸新霉素屬于氨基糖苷類抗生素,我們對(duì)硫酸新霉素的純化工藝進(jìn)行了研究。本文考察了LX-117SS樹脂吸附量,預(yù)洗劑濃度和預(yù)洗劑用量對(duì)硫酸弗拉菌素質(zhì)量和收率的影響,實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明:最佳工藝參數(shù)是吸附量為50g/L,低濃度氨水0.34%~0.36%、高濃度氨水0.43%~0.46%,預(yù)洗劑用量為7~8倍樹脂體積。解析液經(jīng)濃縮、成鹽、脫色、噴干制備硫酸弗拉菌素,產(chǎn)品收率達(dá)到95%,質(zhì)量符合歐洲藥典9.0和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn),該工藝適合工業(yè)化生產(chǎn)。

        關(guān)鍵詞:硫酸新霉素;離子交換樹脂;純化;硫酸弗拉菌

        硫酸新霉素作為硫酸弗拉菌素的粗品,由硫酸新霉素B和C及其他雜質(zhì)組成,其中硫酸新霉素B(硫酸弗拉菌素)含量約65%。硫酸新霉素B和硫酸新霉素C二者互為立體異構(gòu)體,硫酸新霉素B的抗菌活性是新霉素C的60倍,硫酸新霉素C抗菌活性相對(duì)較低,但其毒性是硫酸新霉素B的300倍,硫酸弗拉菌素的抗菌活性是硫酸新霉素的1.3倍,但其毒性只相當(dāng)于硫酸新霉素的1/60。

        關(guān)于硫酸弗拉菌素的制備,目前研究主要包括2個(gè)方面:一是將新霉素發(fā)酵液用樹脂吸附后,使用洗脫液解析得到解析液,再經(jīng)過(guò)濃縮、脫色、甲醇結(jié)晶,干燥得到硫酸弗拉菌素。該工藝存在的缺點(diǎn)主要是結(jié)晶過(guò)程使用甲醇,成本高,產(chǎn)品中甲醇?xì)埩舾?二是新霉素發(fā)酵液經(jīng)提取、成鹽、噴干制備硫酸弗拉菌素粗品,粗品進(jìn)行樹脂分離純化制備硫酸弗拉菌素,該工藝存在的問(wèn)題是粗品分離純化使用的樹脂吸附量小,解析收率低,原材料消耗大,導(dǎo)致成本高,產(chǎn)能低[1]。

        離子交換樹脂廣泛使用于制藥行業(yè)且效果較好,本文使用已經(jīng)篩選的離子交換樹脂用于硫酸弗拉菌素的純化,提高工藝水平和產(chǎn)品競(jìng)爭(zhēng)力。

        1 實(shí)驗(yàn)部分

        1.1 試劑與儀器

        LX-117SS樹脂,西安藍(lán)曉科技新材料股份有限公司;氨水,鹽酸,氫氧化鈉,硫酸,亞硫酸氫鈉,分析純,國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司;硫酸新霉素,新宇藥業(yè)股份有限公司。

        TP-DIGI300/2型旋光儀,PHS-3C型酸度計(jì),上海精密科學(xué)儀器有限公司;ERE-5210A型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀,DJSB-20/20型低溫冷卻水循環(huán)泵,安徽美高化工有限公司;LPG-25噴霧干燥機(jī),江蘇先鋒干燥工程有限公司;ICS-6000HPIC高壓離子色譜,賽默飛世爾科技有限公司。

        1.2 方法

        向樹脂柱中加入已經(jīng)活化的LX-117SS樹脂,根據(jù)樹脂體積和上柱量,計(jì)算硫酸新霉素重量,用20倍純化水將硫酸新霉素充分溶解至澄清;然后將配置溶液滴加至層析柱內(nèi),并控制出口流速0.3BV/h進(jìn)行吸附,吸附結(jié)束,滴加低濃度氨水預(yù)洗,控制出口流速0.5BV/h;低濃度氨水預(yù)洗結(jié)束,滴加入高濃度氨水進(jìn)行預(yù)洗,控制出口流速0.5BV/h,預(yù)洗結(jié)束開始收料;收料同時(shí),開始進(jìn)氨水進(jìn)行解吸,控制流速0.5BV/h,繼續(xù)解吸至旋光為0;解吸液在真空條件下進(jìn)行濃縮至旋光度>20;向濃縮液中緩慢加入配制好的稀硫酸至pH6.6~7.2,同時(shí)控制溫度20℃~35℃;按濃縮液體積的0.1%加入NaHSO3和適量的活性炭,攪拌1~2h,精濾得到脫色液;用噴霧干燥法進(jìn)行干燥,干燥后的原粉由塔體全部進(jìn)入旋風(fēng)分離器進(jìn)行汽固分離,用清潔烘干的玻璃杯接收。

        2 結(jié)果與討論

        硫酸弗拉菌素的分離純化工藝研究工作包括:①吸附量?jī)?yōu)化;②預(yù)洗劑濃度;③預(yù)洗劑用量?jī)?yōu)化。

        2.1 吸附量?jī)?yōu)化

        樹脂對(duì)硫酸新霉素的吸附量,影響硫酸弗拉菌素的質(zhì)量和收率。因此,通過(guò)比較產(chǎn)品的質(zhì)量及收率,確定最佳吸附量。不同吸附量時(shí),產(chǎn)品的質(zhì)量和收率如表1所示。

        由表1可知:①產(chǎn)品的質(zhì)量符合EP9.0標(biāo)準(zhǔn)[9]和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn),但增加吸附量雜質(zhì)去除率呈增加趨勢(shì);②吸附量45g/L時(shí)收率最高,但雜質(zhì)比吸附量50g/L高,結(jié)合產(chǎn)量、成本以及產(chǎn)品質(zhì)量高端化,我們將樹脂吸附量定為50g/L。

        2.2 預(yù)洗劑濃度優(yōu)化

        為了考察預(yù)洗劑濃度對(duì)解吸液質(zhì)量的影響,我們把樹脂吸附量定為50g/L,以不同濃度預(yù)洗進(jìn)行實(shí)驗(yàn)(低濃度氨水為0.30%~0.40%,高濃度氨水為0.40%~0.50%)。結(jié)果表明:低濃度氨水0.35%、高濃度0.45%預(yù)洗,產(chǎn)品質(zhì)量最佳。因此,我們將預(yù)洗濃度定為低濃度氨水0.34%~0.36%、高濃度氨水0.44%~0.46%,小試驗(yàn)證三批產(chǎn)品質(zhì)量如表2所示,產(chǎn)品質(zhì)量符合企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。

        2.3 預(yù)洗劑用量?jī)?yōu)化

        實(shí)驗(yàn)過(guò)程中發(fā)現(xiàn),0.35%氨水預(yù)洗主要去除色素和雜質(zhì)C,為了確定0.35%氨水用量,跟蹤檢測(cè)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)(重點(diǎn)關(guān)注雜質(zhì)C)。

        低濃度預(yù)洗14h~22h時(shí),預(yù)洗液C雜質(zhì)含量約為1.0%,由于濃度偏低,去除C雜質(zhì)能力差異較小。所以考慮減少生產(chǎn)工時(shí)及成本,將預(yù)洗時(shí)間定為14h~16h,預(yù)洗劑用量為7BV~8BV。

        2.4 雜質(zhì)分析

        分離純化工藝點(diǎn)確定后,我們跟蹤分離純化過(guò)程中各雜質(zhì)變化情況。①0.35%的氨水預(yù)洗主要去除雜質(zhì)RRT0.65

        和雜質(zhì)RRT0.80;②0.45%的氨水預(yù)洗主要去除雜質(zhì)C和雜質(zhì)G;③整個(gè)預(yù)洗過(guò)程中對(duì)雜質(zhì)RRT0.76去除效果較差。

        硫酸新霉素經(jīng)樹脂分離純化前后,雜質(zhì)C、雜質(zhì)RRT 0.65和雜質(zhì)RRT0.76去除情況如表4~6所示。樹脂分離純化對(duì)雜質(zhì)C、雜質(zhì)RRT0.65和雜質(zhì)RRT0.76的去除率分別為>95%、≥95%和30~50%。結(jié)合硫酸新霉素質(zhì)量和硫酸弗拉菌素的企業(yè)標(biāo)準(zhǔn),硫酸新霉素的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)定為:雜質(zhì)C<15%,雜質(zhì)RRT0.65<3%,單雜<1%。

        2.5 工藝驗(yàn)證

        硫酸新霉素制備硫酸弗拉菌素工藝確定后,小試三批驗(yàn)證產(chǎn)品質(zhì)量和收率如表3所示。產(chǎn)品質(zhì)量和收率均符合企業(yè)要求。

        3 結(jié)論

        ①LX-117SS型樹脂吸附量定為50g/L,預(yù)洗時(shí)低濃度氨水0.34%~0.36%、高濃度氨水0.44%~0.46%,低濃度氨水預(yù)洗7BV~8BV,產(chǎn)品質(zhì)量符合EP9.0和企業(yè)標(biāo)準(zhǔn),收率達(dá)到95%;②我們的分離純化工藝具有質(zhì)量好,收率高等優(yōu)點(diǎn),同時(shí)沒有使用甲醇,綜合成本低,提高了產(chǎn)品的競(jìng)爭(zhēng)力。

        參考文獻(xiàn):

        [1]李瑞民,陳學(xué)軍,趙亮等.一種從硫酸新霉素發(fā)酵液中提取硫酸弗拉菌素的方法: CN101343295A[P].2009.1.14.

        作者簡(jiǎn)介:

        丁振東(1987- ),男,籍貫:安徽宿州,工程師,碩士研究生,研究方向?yàn)樗幬锖铣杉胺蛛x純化。

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