周哲，沈夏鋒，熊莉，張雯，黃鴻雁，張萍，吳毅，榮積峰

1.上海市第一康復(fù)醫(yī)院，a.綜合康復(fù)科；b.神經(jīng)康復(fù)科；c.康復(fù)治療中心，上海市 200090；2.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)科，上海市 200040

腦卒中患者常遺留多種功能障礙，其中上肢運動功能障礙嚴(yán)重影響生活質(zhì)量[1]。如何有效促進腦卒中患者上肢運動功能恢復(fù)一直是神經(jīng)康復(fù)領(lǐng)域的重要課題。近年來，在腦卒中康復(fù)方面出現(xiàn)不少新的干預(yù)手段，其中經(jīng)顱磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)是非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術(shù)的代表，它可影響大腦皮層的神經(jīng)電活動，改變皮質(zhì)可塑性[2]。在TMS 的基礎(chǔ)上發(fā)展起來重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)，通過影響大腦特定皮質(zhì)區(qū)的功能來調(diào)節(jié)大腦可塑性，已成為腦卒中后康復(fù)治療的新方向[3]。

臨床上rTMS 經(jīng)典的刺激區(qū)域是初級運動皮層區(qū)(M1區(qū))，該區(qū)是運動控制的最終共同通道[4-5]。前期研究發(fā)現(xiàn)[6]，rTMS 低頻刺激病灶對側(cè)M1 區(qū)有助于改善腦梗死后的運動功能。但也有研究顯示[7-8]，rTMS 低頻刺激腦梗死患者M1 區(qū)對運動功能無促進作用，尤其是腦卒中導(dǎo)致嚴(yán)重功能障礙的患者。另有研究表明[9-10]，運動前區(qū)也可直接支配遠(yuǎn)端肢體，該作用獨立于M1區(qū)，在M1區(qū)嚴(yán)重?fù)p傷的情況下，運動前區(qū)會適應(yīng)性發(fā)生重塑。因此推測運動前區(qū)可能是一個合適的新的治療靶點。

本研究觀察運動前區(qū)5 Hz rTMS 對腦卒中患者上肢運動功能恢復(fù)，尤其是手功能恢復(fù)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018 年8 月至2019 年7 月在上海市第一康復(fù)醫(yī)院住院的腦卒中患者60例，所有患者均符合腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)[11]，并經(jīng)頭顱CT或MRI證實。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①首發(fā)腦卒中，病灶為單側(cè)基底節(jié)或放射冠區(qū)，遺留單側(cè)肢體功能障礙，病程2 周～24 個月；②意識清楚，無明顯視聽、感覺障礙；③簡易精神狀態(tài)檢查(Mini-mental State Examination,MMSE)≥24分；④漢密爾頓抑郁量表、漢密爾頓焦慮量表排除抑郁和焦慮狀態(tài)；⑤試驗前知曉試驗內(nèi)容，并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①腦血管病病情進展中或生命體征不穩(wěn)定；②既往或現(xiàn)在有腦卒中、腦外傷及其他神經(jīng)或精神系統(tǒng)疾病，嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能障礙；③既往有癲癇或癲癇家族史；④心臟安裝起搏器、支架、搭橋術(shù)后；⑤惡性腫瘤；⑥不能配合檢查和治療。

中止試驗標(biāo)準(zhǔn)：①出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，不宜繼續(xù)參加研究；②試驗過程中病情突然進展或出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥；③受試者依從性差，未按規(guī)定進行治療；④堅決要求自行退出研究。

采用隨機數(shù)字表法將患者分為對照組(n=30)和觀察組(n=30)。對照組脫落2 例，共有58 例完成本試驗。兩組性別、年齡、病程、偏癱側(cè)和病變性質(zhì)無顯著性差異(P>0.05)。見表1。

本研究經(jīng)過上海市第一康復(fù)醫(yī)院倫理委員會審核通過(No.SHY20180426-003)，本研究已在中國臨床試驗注冊中心進行注冊(No.ChiCTR1800017703)。

1.2 方法

兩組均給予常規(guī)藥物治療、康復(fù)治療。觀察組給予高頻rTMS作用于患側(cè)運動前區(qū)，對照組給予rTMS偽刺激作用于患側(cè)運動前區(qū)。

1.2.1常規(guī)藥物治療、康復(fù)治療

藥物治療包括控制血壓、血糖，降血脂，抗血小板聚集等腦卒中后二級預(yù)防用藥。康復(fù)治療包括運動療法、作業(yè)療法和低頻電刺激。每天1 次，每周5 次，共3周。

表1 兩組一般資料比較

運動療法：訓(xùn)練基于Bobath理論，患者進行被動活動、姿勢控制、轉(zhuǎn)移訓(xùn)練、坐位平衡訓(xùn)練、站立訓(xùn)練、步行訓(xùn)練。每次訓(xùn)練30 min。

作業(yè)療法：首先被動屈伸患側(cè)上肢肩、肘、腕、指各個關(guān)節(jié)，如存在肌張力異常，被動牽伸痙攣肌群，擴大關(guān)節(jié)活動度，共10 min；隨后根據(jù)神經(jīng)可塑性原理，結(jié)合患者運動障礙點，給患者設(shè)計相應(yīng)的任務(wù)訓(xùn)練，包括滾筒訓(xùn)練、木釘盤活動、磨砂板活動、日常生活能力指導(dǎo)等，共20 min。訓(xùn)練總時間30 min。

低頻電刺激：采用TB6807 型低頻治療儀(上海涵飛醫(yī)療器械有限公司)，使用預(yù)設(shè)的神經(jīng)肌肉電刺激程序，電極置于前臂腕背伸肌群，在10～100 mA 間調(diào)整電流強度，保證腕背伸肌群有明顯收縮動作。共20 min。

1.2.2rTMS

使用Rapid2 型重復(fù)經(jīng)顱磁刺激儀(英國MAGS‐TIM 公司)，磁刺激線圈為“8”字型。首先確定靜息運動閾值(resting motor threshold,RMT)：將表面記錄電極放置于刺激靶點對側(cè)拇短展肌肌腹處，參考電極置于肌腱處，地線接腕部，調(diào)整磁刺激線圈中心點位置至最佳誘發(fā)患者健側(cè)大腦皮層拇短展肌運動誘發(fā)電位(motor evoked potential,MEP)位置，然后逐漸減小刺激量，在靜息狀態(tài)下，10 次刺激中有至少5 次刺激下MEP 波幅>50 μV 的最小磁刺激強度作為該側(cè)大腦皮質(zhì)RMT。

治療時患者仰臥位，以患側(cè)運動前區(qū)(M1 區(qū)前方2.5 cm 處[12])作為刺激靶點。“8”字形線圈與顱骨表面相切，中點對準(zhǔn)刺激靶點，刺激強度為80%RMT，刺激頻率5 Hz，刺激8 s(包含30 個脈沖)，間隔4 s，共5 min，1200個脈沖。每天1次，每周5次，共3周。

1.2.3rTMS偽刺激

治療時患者仰臥位，刺激部位、頻率、刺激時長、治療周期均與觀察組相同，治療時將刺激線圈旋轉(zhuǎn)90°[13]，使線圈與顱骨表面垂直。

1.3 評定標(biāo)準(zhǔn)

治療開始前(第1 次治療前當(dāng)天)、治療后(最后1次治療后當(dāng)天)對以下指標(biāo)進行評估。評估由專人完成，評估者對患者的訓(xùn)練情況及組別不知情。

1.3.1Fugl-Meyer 評定量表上肢部分(Fugl-Meyer As‐sessment-Upper Extremity,FMA-UE)

FMA-UE 主要評價上肢運動功能，共33 個項目，每個項目0～2 分，總分66 分。分?jǐn)?shù)越高表明功能越好。

1.3.2Brunnstrom分期

主要評估上肢和手部運動功能，分為6 期，分別將Ⅰ～Ⅵ期記為1～6分。分?jǐn)?shù)越高表明功能越好。

1.3.3改良Ashworth 量表(modified Ashworth Scale,MAS)

采用MAS 評價偏癱側(cè)肘關(guān)節(jié)屈肌張力情況，分為6級，分別將0級、Ⅰ級、Ⅰ+級、Ⅱ級、Ⅲ級、Ⅳ級記為0 分、1 分、1.5 分、2 分、3 分、4 分。分?jǐn)?shù)越高表明張力越大。

1.3.4改良Barthel指數(shù)(modified Barthel Index,MBI)

MBI主要用于評估患者日常生活活動能力，共11項，每項分5 級，滿分100 分。分?jǐn)?shù)越高，表示患者自我照顧能力越好。

1.3.5Wolf手功能量表主要評估手功能，共15 項，分為6 個等級，分別記為0～5分，總分75分。分?jǐn)?shù)越高，手功能越好。

1.4 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計學(xué)軟件進行分析。計量數(shù)據(jù)采用(±s)表示，正態(tài)分布且方差齊性，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用配對t檢驗及方差分析；等級資料采用秩和檢驗，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗，組內(nèi)治療前后比較采用Wil‐coxon檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗。顯著性水平α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 FMA-UE

治療前，兩組FMA-UE 評分無顯著性差異(P>0.05)。治療后，兩組FMA-UE 評分均明顯改善(P<0.01)。觀察組治療前后差值高于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療前后FMA-UE評分比較

2.2 Brunnstrom分期

治療前后，兩組上肢和手Brunnstrom 運動功能分期比較均無顯著性差異(P>0.05)。見表3、表4。

2.3 MAS

治療前后，兩組肘關(guān)節(jié)屈肌MAS 評分比較均無顯著性差異(P>0.05)。見表5。

2.4 MBI

治療前，MBI 無顯著性差異(P>0.05)。治療后，兩組MBI 評分均顯著改善(P<0.001)。兩組治療前后差值無顯著性差異(P>0.05)。見表6。

2.5 Wolf手功能量表評分

治療前，兩組Wolf手功能量表評分無顯著性差異(P>0.05)。治療后，兩組Wolf 手功能量表評分均顯著改善(P<0.001)。觀察組治療前后差值高于對照組(P<0.05)。見表7。

2.6 不良反應(yīng)

所有受試者在接受rTMS 治療過程中均未出現(xiàn)癲癇發(fā)作。5 例患者在前3 次治療后感到輕微頭痛，未給予特殊處理，癥狀逐漸消失。3 例患者在早期治療中稍有局部皮膚疼痛和燒灼感，治療結(jié)束后癥狀即消失。

3 討論

我國每年有超過200 萬的新發(fā)腦卒中病例，約69%遺留上肢功能障礙，嚴(yán)重影響生活自理能力[14]。上肢功能康復(fù)已成為腦卒中康復(fù)的難點和熱點。rT‐MS 可直接興奮大腦特定運動皮質(zhì)區(qū)，調(diào)節(jié)皮層內(nèi)神經(jīng)元回路的興奮性[15]。rTMS 對神經(jīng)元的突觸興奮、突觸抑制以及突觸可塑性均有影響，可以調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)對信息的處理過程[16-17]，從而促進運動功能恢復(fù)。rTMS 的長時程抑制和長時程增強的誘導(dǎo)效應(yīng)特點，使其發(fā)揮的作用能夠在刺激后保持一段時間[18]。目前rTMS技術(shù)已經(jīng)廣泛用于腦卒中康復(fù)治療。

運動前區(qū)包括輔助運動區(qū)、扣帶回運動區(qū)域和運動前皮質(zhì)等，影響著M1 區(qū)和脊髓的運動輸出[19]。對靈長類動物的研究發(fā)現(xiàn)[9]，運動前區(qū)的中柱部分支配手部40%的皮質(zhì)脊髓束，意味著運動前區(qū)和M1 區(qū)平行支配遠(yuǎn)端肢體。同時有研究指出[20]，大腦中動脈區(qū)域皮層梗死后的運動依賴于兩個大腦半球運動前區(qū)的激活，運動前區(qū)為大腦前動脈供血區(qū)域，在腦卒中患者中該腦區(qū)存活的幾率極大。有研究提示[21]，約97%急性缺血性腦卒中患者運動前區(qū)不受累。M1 區(qū)為大腦中動脈供血，腦卒中較常累及，同側(cè)半球間運動回路的完整性對腦卒中后運動功能的恢復(fù)具有極其重要的意義[22-23]。rTMS刺激運動前區(qū)可能對腦卒中患者的運動恢復(fù)更加有利。

表3 兩組治療前后上肢Brunnstrom運動功能分期比較

表4 兩組治療前后手Brunnstrom運動功能分期比較

表5 兩組治療前后肘關(guān)節(jié)屈肌MAS比較

表6 兩組治療前后MBI比較

表7 兩組治療前后Wolf手功能量表評分比較

中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后，運動前區(qū)也會發(fā)生可塑性變化。動物實驗表明[10]，在M1 區(qū)嚴(yán)重?fù)p傷的情況下，運動前區(qū)會適應(yīng)性重塑。針對腦卒中患者的功能磁共振研究也發(fā)現(xiàn)[24]，伴隨著功能的恢復(fù)，患者患側(cè)運動前區(qū)也會相應(yīng)地發(fā)生重塑。因此，rTMS 患側(cè)運動前區(qū)可增加大腦皮層的興奮性，促進功能重塑，從而對上肢和手功能的恢復(fù)具有改善作用。下一步我們將收集受試者rTMS 治療前后的功能磁共振信息，從影像學(xué)角度深入解析運動前區(qū)的功能重塑與腦卒中運動功能障礙恢復(fù)的相互關(guān)系，探索腦卒中偏癱患者功能恢復(fù)可能的神經(jīng)機制。

rTMS 根據(jù)其刺激頻率可分為高頻刺激和低頻刺激，≤1 Hz 為低頻rTMS，能夠抑制大腦皮質(zhì)的興奮性；>l Hz 為高頻rTMS，能夠提高大腦皮質(zhì)的興奮性。臨床研究顯示[25-28]，單獨在健側(cè)M1 區(qū)使用低頻rTMS 及單獨在患側(cè)M1 區(qū)使用高頻rTMS，或兩者聯(lián)合使用都能促進腦卒中患者運動功能的恢復(fù)。本研究采用高頻rTMS 刺激患側(cè)運動前區(qū)，有助于促進腦卒中偏癱患者的上肢和手運動功能恢復(fù)。Kim 等[29]給予急性腦卒中患者高頻(20 Hz) rTMS，每次15 min，每周5 d，共2周，患者手功能相關(guān)指標(biāo)顯著改善。肖長林等[30]也證實高頻rTMS 對腦卒中患者手功能康復(fù)有促進作用。這些與本研究結(jié)果一致。作為一種新型神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，rTMS 具有無創(chuàng)、無痛、安全性高等特點，但其安全性仍然是人們關(guān)注的熱點之一。本研究所有接受高頻(5 Hz) rTMS 治療的患者均未出現(xiàn)癲癇發(fā)作，雖然有頭痛和局部皮膚不適，但不影響治療，說明本研究rTMS的刺激部位和參數(shù)比較安全。

本研究還存在一些不足。受試患者在隨機分組后觀察組年齡較對照組年齡偏小，雖沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但還是可能會對上肢功能以及治療的效果發(fā)生影響；同時本研究沒有進一步區(qū)分病程、病位，對遠(yuǎn)期效應(yīng)的隨訪評估不足。下一步我們將根據(jù)腦卒中病損部位進一步劃分為皮層損傷組和皮層下?lián)p傷組，并對年齡、病程進行分層分析。此外，除治療前后的評估，還會增加治療后3 個月和6 個月的評估，以觀察高頻rTMS刺激對上肢功能的長期影響。