惡性腫瘤是在多種因素共同作用下引起的復(fù)雜性疾病。2018年全球新發(fā)癌癥病例1 810萬(wàn)例，死亡病例960萬(wàn)例，癌癥預(yù)計(jì)將成為21世紀(jì)世界各國(guó)人口死亡的主要原因和延長(zhǎng)預(yù)期壽命的最重要障礙［1］。癌癥發(fā)病率與死亡率逐年上升，由于缺乏早期癥狀表現(xiàn)以及徹底根治、控制腫瘤發(fā)展的治療方法，多數(shù)患者在確診時(shí)已屬中晚期，局部腫瘤浸潤(rùn)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移使患者失去手術(shù)機(jī)會(huì)，采用放化療等治療措施，但患者常因不良反應(yīng)而中斷治療［2-4］。血管介入治療可使化療藥物直達(dá)病灶，更好地發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用；也能阻斷腫瘤細(xì)胞的供血血管，造成腫瘤組織缺血缺氧，從而使其壞死。血管介入治療是中晚期腫瘤患者的治療手段之一，已在臨床得到廣泛應(yīng)用［5］。

腫瘤患者普遍存在血液高凝狀態(tài)，晚期患者更為常見(jiàn)［6-7］。惡性腫瘤通過(guò)多種機(jī)制打破機(jī)體的凝血、抗凝血及纖溶系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，造成機(jī)體的凝血功能異常，為血栓形成創(chuàng)造條件。研究表明，多數(shù)腫瘤患者凝血系統(tǒng)的相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)異常［8］，伴有靜脈血栓栓塞的腫瘤患者死亡率明顯高于無(wú)靜脈血栓栓塞患者［9］。血栓形成亦可能是隱匿性腫瘤形成的第1個(gè)臨床征象，是惡性腫瘤患者的第2位死亡原因［10-11］。腫瘤患者血液高凝狀態(tài)參與了腫瘤的發(fā)生、進(jìn)展和轉(zhuǎn)歸，與患者的預(yù)后及生存質(zhì)量密切相關(guān)。本研究以174 例采用血管介入治療的中晚期腫瘤患者為研究對(duì)象，對(duì)治療前后的凝血指標(biāo)及血小板計(jì)數(shù)進(jìn)行回顧性分析，以期發(fā)現(xiàn)血管介入治療對(duì)凝血功能的影響。

1 材料與方法

1.1 一般資料

以2018年1月至2018年10月期間于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京中醫(yī)醫(yī)院行血管介入治療的174 例中晚期腫瘤患者為回顧對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：1）經(jīng)病理細(xì)胞學(xué)和（或）組織學(xué)確診為惡性腫瘤，分期為Ⅲ～Ⅳ期；2）采用血管介入治療，介入部位為原發(fā)灶/轉(zhuǎn)移灶；3）治療前及術(shù)后行血清學(xué)檢查，包括纖維蛋白原（FIB）、D-D 二聚體（D-D）、血小板（PLT）、凝血酶原時(shí)間（PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（APTT）；4）年齡18～75 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）存在原發(fā)性凝血功能異常、嚴(yán)重心腦血管疾病、肝腎功能不全者；2）因各種原因未行檢查者。血液高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照第七屆全國(guó)血栓與止血學(xué)術(shù)會(huì)議［12］中非顯性DIC（Pre-DIC）診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合本研究組既往研究結(jié)果和專家建議，制定血液高凝狀態(tài)診斷標(biāo)準(zhǔn)：1）PLT＞300×109/L；2）PT縮短＞3 s；3）APTT 縮短＞3 s；4）FIB＞4 g/L；5）D-D＞0.24 mg/L。

1.2 方法

1.2.1 血管介入治療 不同癌種根據(jù)《NCCN臨床實(shí)踐指南》及《經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈灌注化療藥物應(yīng)用原則-中國(guó)腫瘤介入專家共識(shí)》［12］選擇化療方案；原發(fā)性肝癌或肝繼發(fā)惡性腫瘤栓塞劑應(yīng)用明膠海綿顆粒和碘化油，肺癌根據(jù)患者血供情況應(yīng)用明膠海綿顆粒進(jìn)行或不進(jìn)行栓塞治療。

1.2.2 觀察指標(biāo) 1）介入治療前以及治療后1 周內(nèi)FIB、D-D、PLT、PT、APTT的參數(shù)變化；2）介入治療前以及治療后1個(gè)月（30±7天）FIB、D-D、PLT、PT、APTT的參數(shù)變化；3）血管介入治療前后伴有血液高凝狀態(tài)的患者比例。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，治療前后凝血功能相關(guān)指標(biāo)使用（）描述，采用配對(duì)t檢驗(yàn)，不同癌種治療前凝血指標(biāo)的差異采用F檢驗(yàn)，率或構(gòu)成比的比較使用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

本研究共納入174 例患者，其中男性109 例，女性65 例，男女比例為1.68：1；年齡32～75 歲；BMI 均值為（22.89±3.76）。個(gè)人史：吸煙60 例，飲酒40 例。既往史：糖尿病39例，高血壓49例，其他心腦血管病17 例。腫瘤類型：肺癌55 例，肝癌44 例，胰腺癌18例，其他癌種57 例。腫瘤分期：Ⅲ期60 例，Ⅳ期114例。完成血管介入治療后1 周內(nèi)行血液檢查（A 組）63 例，1 個(gè)月行血液檢查（B 組）111 例。根據(jù)制定的血液高凝狀態(tài)標(biāo)準(zhǔn)，介入治療前共58 例患者伴有血液高凝狀態(tài)，其中A組28例，B組30例（表1）。

2.2 不同腫瘤類型治療前血凝指標(biāo)差異

血管介入治療前，肺癌患者FIB、PLT 值較高，PT縮短；胰腺癌D-D值較高。以上指標(biāo)在3個(gè)癌種間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），APTT 值在癌種間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表2）。

2.3 血管介入治療前后相關(guān)血凝指標(biāo)的變化

共174 例患者的數(shù)據(jù)納入統(tǒng)計(jì)分析。A 組FIB、D-D 值較治療前均升高，APTT 縮短，PLT 值下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，表3）；B組FIB、D-D、PLT值較治療前均下降，PT、APTT延長(zhǎng)，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。血管介入治療后，共71 例（40.8%）伴有血液高凝狀態(tài)，其中A 組40 例，較治療前增增加12 例，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；B 組31 例，較治療前增加1 例，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表5）。提示血管介入治療在短期內(nèi)可加重腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為FIB 及D-D 值的升高，PT、APTT的縮短，但隨著時(shí)間延長(zhǎng)，相關(guān)血凝指標(biāo)均較治療前改善，D-D值仍高于正常值。

表1 174例中晚期惡性腫瘤患者臨床資料

表2 不同癌種治療前相關(guān)血凝指標(biāo)差異

表3 A組相關(guān)血凝指標(biāo)的變化

表4 B組相關(guān)血凝指標(biāo)的變化

表5 治療前后符合血液高凝狀態(tài)病例的比較 例（%）

3 討論

惡性腫瘤的發(fā)病率及死亡率持續(xù)攀升，現(xiàn)已成為威脅人類生命健康的主要因素。肺癌、肝癌、胰腺癌等由于缺乏早期臨床癥狀，多數(shù)患者確診時(shí)已屬中晚期，錯(cuò)失了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后［14-16］。目前，血管介入治療被認(rèn)為是不宜采取手術(shù)治療的肝癌患者的首選標(biāo)準(zhǔn)治療方式［17］。對(duì)于多數(shù)中晚期肺癌、婦科腫瘤，血管介入治療已成為其治療手段之一，在臨床上得到廣泛應(yīng)用［18-20］。惡性腫瘤患者普遍存在凝血異常，中晚期腫瘤患者尤為明顯。本研究中，血管介入治療前腫瘤患者多表現(xiàn)為FIB、D-D 值高于正常水平，與既往研究相符。在凝血功能異常的腫瘤患者中，血栓發(fā)生率為8.2%～19.2%［21］。有研究表明血栓的形成與腫瘤的浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移相關(guān)，伴有血栓栓塞的腫瘤患者有較高的局部進(jìn)展及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)［22］，使死亡率大幅增加，因此國(guó)內(nèi)外研究者越來(lái)越關(guān)注中晚期腫瘤患者的凝血功能異常，但關(guān)于血管介入治療對(duì)中晚期腫瘤患者治療前后相關(guān)凝血指標(biāo)變化的研究相對(duì)較少。本研究顯示，血管介入治療前，共58 例（33.3%）患者伴有血液高凝狀態(tài)，其中治療后1 周內(nèi)行血液檢查者占48.3%，治療后1個(gè)月行血液檢查者占51.7%；血管介入治療結(jié)束后，共71例（40.8%）患者伴有血液高凝狀態(tài)，其中治療后1 周內(nèi)行血液檢查者占比56.3%，治療后1 個(gè)月行血液檢查者占43.7%。具體表現(xiàn)為相關(guān)凝血指標(biāo)的變化：血管介入治療后1 周內(nèi)，F(xiàn)IB、D-D 值較治療前升高，APTT 縮短；血管介入治療后1 個(gè)月，F(xiàn)IB、D-D、PLT 值較治療前有下降趨勢(shì)，PT、APTT 延長(zhǎng)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，D-D 值仍高于正常水平。提示在血管介入治療后1周內(nèi)應(yīng)重點(diǎn)監(jiān)測(cè)患者凝血功能，必要時(shí)給予抗凝干預(yù)。

腫瘤患者的血液高凝狀態(tài)與多種因素相關(guān)：1）腫瘤細(xì)胞自身可分泌促凝物質(zhì)，如組織因子（TF）、癌促凝劑（CP）等［23］。TF通過(guò)與凝血因子Ⅵ形成復(fù)合物激活凝血因子Ⅹ，開(kāi)啟外源性凝血途徑，在凝血、凝血酶的產(chǎn)生以及血栓形成過(guò)程中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用［24］。CP無(wú)需凝血因子Ⅶ的參與直接激活凝血因子Ⅹ，啟動(dòng)凝血系統(tǒng)［25］，并且CP可以促進(jìn)血小板與內(nèi)皮下膠原纖維的黏附，使血小板發(fā)生聚集、活化，出現(xiàn)凝血異常，高凝狀態(tài)產(chǎn)生，促進(jìn)血栓形成。2）腫瘤細(xì)胞可以和止凝血因子相互作用，如腫瘤細(xì)胞可加強(qiáng)血小板的活化、聚集和黏附，與單核-巨噬細(xì)胞等相互作用，激活凝血因子Ⅹ、Ⅶ，活化血小板，促進(jìn)血液高凝狀態(tài)的產(chǎn)生［26-27］。另外，中晚期腫瘤患者長(zhǎng)期臥床可導(dǎo)致血液循環(huán)不暢，前期的相關(guān)治療，如穿刺、中心靜脈置管、手術(shù)、介入等打破了凝血與抗凝系統(tǒng)的動(dòng)態(tài)平衡，使機(jī)體凝血功能異常［28］。

機(jī)體血管內(nèi)皮細(xì)胞受到機(jī)械性損傷后可使腫瘤細(xì)胞“乘虛而入”，增加促凝物質(zhì)的分泌及血小板的聚集，利于血栓的形成。同時(shí)化療藥物也可造成血管內(nèi)皮細(xì)胞的毒性反應(yīng)及損傷，內(nèi)皮下纖維得到暴露，抗凝血酶減少，啟動(dòng)凝血機(jī)制，促使血栓形成。作為血漿中含量較高的凝血因子［29］，F(xiàn)IB在凝血過(guò)程中轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，在纖溶系統(tǒng)被激活時(shí)生成的纖溶酶降解聯(lián)合纖維蛋白生成多種多聚體，而D-D 值是此過(guò)程中的最終降解產(chǎn)物，反映了體內(nèi)凝血和纖溶過(guò)程的變化，故行介入治療后短期內(nèi)FIB、D-D 值升高。介入化療栓塞治療可使化療藥物更有效地到達(dá)病灶，發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，但仍會(huì)導(dǎo)致血小板減少癥（CIT）的發(fā)生。CIT是臨床最常見(jiàn)的化療藥物毒性反應(yīng)［30］，通常出現(xiàn)在化療開(kāi)始1 周，10 天左右降至最低，2～3周后可逐漸回升［31］。本研究中，63例中晚期腫瘤患者行介入化療后1周PLT下降明顯，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，111 例患者在治療后1 個(gè)月PLT與治療前無(wú)明顯變化，與上述報(bào)道相符。

腫瘤患者凝血異常與疾病進(jìn)展密切相關(guān)，但與腫瘤類型的相關(guān)性有待證實(shí)。根據(jù)流行病學(xué)研究，胰腺癌患者中靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率為5%～41%，驗(yàn)尸中的發(fā)生率高達(dá)57%［32］。有報(bào)道伴有血栓的腫瘤患者中胰腺癌、腦癌、肺癌、血液腫瘤、結(jié)直腸癌等居多［33］。研究表明，不同類型腫瘤患者的FIB含量對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［34］。本研究納入肺癌患者55例，肝癌44例，胰腺癌18例，在行介入治療前對(duì)凝血功能的檢測(cè)中發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)IB、PLT 值在肺癌患者中較高，D-D值在胰腺癌患者中較高，PT在肺癌患者中縮短，上述指標(biāo)在不同癌種間的差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，APTT值在不同癌種間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

綜上，對(duì)于中晚期惡性腫瘤患者行血管介入治療是有效的治療方法，但對(duì)患者凝血功能產(chǎn)生一定的影響，在介入治療后1 周內(nèi)，F(xiàn)IB、D-D 值升高，PT、APTT縮短，提示可能加劇患者血液高凝狀態(tài)，但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，各項(xiàng)指標(biāo)可恢復(fù)至治療前水平，建議在血管介入治療后密切監(jiān)測(cè)患者凝血功能變化。本研究亦存在一定局限性，入組患者腫瘤類型不單一，介入化療藥物及栓塞劑的選擇不同，影響患者凝血功能的因素較多；回顧終點(diǎn)距治療結(jié)束時(shí)間短，未得到相關(guān)血栓事件的發(fā)生率。因此在后續(xù)的前瞻性研究中，可關(guān)注同一癌種，擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，進(jìn)一步觀察凝血功能變化與治療效果或其他并發(fā)癥的關(guān)系。