周秀娟 袁國琴 邵禮仙

肺癌的發(fā)生率逐年攀升，是全球范圍內(nèi)死亡率最高的惡性腫瘤[1]。目前對于早期非小細(xì)胞肺癌仍以手術(shù)治療為主。然而隨著人口年齡結(jié)構(gòu)老齡化及環(huán)境因素的影響，慢性阻塞性肺?。╟hronic obstructive pulmonary disease,COPD）的發(fā)病率居高不下，肺癌人群中COPD發(fā)生率可高達(dá)71.6%[2]。術(shù)后由于肺容積減小、手術(shù)創(chuàng)傷及應(yīng)激，可使COPD患者心肺功能和運(yùn)動(dòng)耐量進(jìn)一步降低，引起術(shù)后并發(fā)癥及術(shù)后死亡率增加[3]。肺部康復(fù)訓(xùn)練（pulmonary rehabilita-tion，PR）通過對呼吸模式、肌肉耐力及強(qiáng)度等綜合性訓(xùn)練，改善患者肺功能及運(yùn)動(dòng)耐力[4]。大量研究發(fā)現(xiàn)PR可明顯改善肺癌患者肺功能及降低術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率[5-7]。但有關(guān)肺癌合并COPD的特定病例分析報(bào)道較少，本文旨在對國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步闡述PR對肺癌合并COPD患者圍手術(shù)期的影響。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)選取 檢索截止至2019年6月30日前發(fā)表的所有PR對肺癌合并COPD患者圍手術(shù)期影響的相關(guān)文獻(xiàn)。通過計(jì)算機(jī)檢索電子數(shù)據(jù)庫，檢索范圍包括PubMed、EMBASE、MEDLINE、Cochrane 、CNKI及萬方數(shù)據(jù)庫。應(yīng)用主題詞和自由詞相結(jié)合的方法進(jìn)行搜索。檢索詞有“preoperative/before operation/pulmonary rehabilitation/rehabilitative treatment/thoracic surgery、lung cancer/lung neoplasms/lung tumor/lung resection；術(shù)前、肺康復(fù)/肺部功能鍛煉/呼吸康復(fù)/呼吸訓(xùn)練/呼吸功能訓(xùn)練/運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練、肺癌/肺部腫瘤/肺葉切除”。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究對象：未行放化療的擇期肺癌手術(shù)且合并COPD患者；（2）研究方法：所有研究類型的相關(guān)文獻(xiàn)均可納入；（3）干預(yù)措施：試驗(yàn)組術(shù)前采用肺康復(fù)干預(yù)，其中包括呼吸訓(xùn)練、運(yùn)動(dòng)耐力訓(xùn)練及力量訓(xùn)練；（4）觀察指標(biāo)：術(shù)前肺功能變化，包括用力肺活量（forced vital capacity,FVC），第1秒用力呼氣容積（forced expiratory volume in the first second,FEV1），一氧化碳彌散量/肺泡通氣量（diffusion lung capacity for carbon monoxide/alveolar ventilation,DLCO/VA）、6min步行試驗(yàn)（six minute walking test,6MWT），術(shù)后住院時(shí)間，術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率，術(shù)后死亡率。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）研究人群未明確是否合并COPD；（2）采用了術(shù)后PR；（3）文獻(xiàn)無法從原文或作者中提取可用數(shù)據(jù)或者無全文。由2名評價(jià)員獨(dú)立篩選檢索到的文獻(xiàn)，決定是否納入。如意見不統(tǒng)一，由雙方討論決定。

1.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評估 2名評價(jià)員根據(jù)Cochrane評價(jià)員手冊對納入的隊(duì)列研究及類實(shí)驗(yàn)研究采用Newcastle-Ottawa量表進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)[8]，在此量表中除了“可比性”最高可獲得2分外，符合其他7項(xiàng)指標(biāo)均可獲得1分，評價(jià)結(jié)果中得分越高表示文獻(xiàn)質(zhì)量越高。按照Cochrane Handbook（5.1.0）質(zhì)量評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對納入的隨機(jī)對照研究（randomized controlled trial,RCT）進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)，其質(zhì)量等級為A級；如果部分符合上述質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)生偏倚可能性中度，其質(zhì)量等級為B級；完全不符合，發(fā)生偏倚可能性最高，其質(zhì)量等級為C級[8]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Stata 11.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料用比值比（OR）表示，計(jì)量資料以加權(quán)均數(shù)差值（WMD）及95%CI表示。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用I2及Q檢驗(yàn)評估，若P＜0.05或I2＞50%，則表明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)模型分析，否則使用固定模型，并使用亞組分析及敏感性分析查找異質(zhì)性來源。發(fā)表偏倚采用漏斗圖及Egger’s檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn) 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)201篇。仔細(xì)閱讀題目及摘要后，初篩出有關(guān)術(shù)前PR對肺癌患者圍手術(shù)期影響的文獻(xiàn)102篇，進(jìn)一步閱讀后篩選出文獻(xiàn)24篇，逐步排除無法獲取數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)7篇，最終納入Meta分析17篇[9-25]。17篇文獻(xiàn)中包括類實(shí)驗(yàn)研究 4 篇[10-11，14-15]，回顧性隊(duì)列研究 5 篇[9，16，22-24]，前瞻性隊(duì)列研究 8 篇[12-13，17-21，25]，總樣本量為 1 336 例。納入文獻(xiàn)的基本資料見表1。

2.2 納入文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià) 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià)見表1。納入的17項(xiàng)研究中有9篇為非RCT，僅1項(xiàng)研究提供了隨訪數(shù)據(jù)[16]，文獻(xiàn)總體質(zhì)量欠佳。8篇RCT中 7 篇介紹了具體隨機(jī)分組方法[12-13，17-20，25]，有 3 項(xiàng)研究[16，20，25]介紹了分配隱藏的方法；研究中沒有失訪或退出病例，有2項(xiàng)研究有隨訪數(shù)據(jù)[16，18]，其中Divisi等[16]研究中隨訪時(shí)間長達(dá)（30±3）個(gè)月。

2.3 Meta分析結(jié)果 所有合并分析中Egger’s檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚（均P＞0.05），漏斗圖分布基本對稱。

2.3.1 PR 對術(shù)前肺功能影響 （1）FVC：11 項(xiàng)研究[9-10，12，15-18，23-25]分析了 PR 對患者術(shù)前 FVC 的影響，合并后結(jié)果顯示PR使FVC明顯升高（WMD=0.29，95%CI：0.18～0.40，P＜0.01），各研究之間有中等程度的異質(zhì)性（I2=13.3%，P＜0.05），見圖 1。（2）FEV1：12 項(xiàng)研究[9-12，14-17，20，23-25]分析了 PR 對患者術(shù)前 FEV1的影響，合并后結(jié)果顯示PR使 FEV1明顯升高（WMD=0.19，95%CI：0.14～0.25，P＜0.01），各研究間未見明顯異質(zhì)性（I2=31%，P ＞0.05），見圖 2。（3）DLCO/VA：4 項(xiàng)研究[9，11-12，17]分析了 PR 對術(shù)前 DLCO/VA 的影響，合并結(jié)果未發(fā)現(xiàn)PR前后對患者術(shù)前DLCO/VA的影響（P＜0.05）。

2.3.2 PR對術(shù)前運(yùn)動(dòng)耐力影響 10項(xiàng)研究[10，12，14-16，18，20-21，23，25]分析了 PR 對患者術(shù)前 6MWT的影響，合并分析后結(jié)果顯示PR可明顯增加6MWT距離（WMD=91.35，95%CI：83.49～99.21，P＜0.01），各研究間有明顯異質(zhì)性（I2=91%，P＜0.01)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本資料及文獻(xiàn)質(zhì)量

圖1 肺康復(fù)后術(shù)前FVC合并結(jié)果

圖2 肺康復(fù)后術(shù)前FEV1合并結(jié)果

2.3.3 PR對術(shù)后結(jié)局指標(biāo)的影響 （1）術(shù)后住院時(shí)間：9 項(xiàng)研究分析了術(shù)后住院時(shí)間[9，12-13，17-18，20-23]，合并后結(jié)果顯示與對照組相比，術(shù)前PR的術(shù)后住院時(shí)間明顯縮短，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（WMD=-2.52，95%CI：-3.84～-1.19，P＜0.01）。各研究間無明顯異質(zhì)性（I2=14%，P ＞0.05），見圖 3。（2）術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率：9 項(xiàng)研究分析了術(shù)后住院時(shí)間[9，12-13，17，19-23]，合并后結(jié)果顯示與對照組相比，術(shù)前PR組的術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低，且具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=0.42，95%CI：0.29～0.62，P＜0.01）。各研究間無異質(zhì)性（I2=0%，P ＞0.05），見圖4。（3）術(shù)后死亡率：僅2項(xiàng)研究報(bào)道術(shù)后有死亡病例[17，20]，無合并分析意義。

圖3 肺康復(fù)對患者術(shù)后住院時(shí)間影響合并分析結(jié)果

3 討論

PR是一項(xiàng)多學(xué)科綜合干預(yù)的措施，包括呼吸機(jī)訓(xùn)練、運(yùn)動(dòng)耐力訓(xùn)練、相關(guān)健康宣教等可以讓患者在心肺功能達(dá)到最完美的狀態(tài)下接受肺部手術(shù)治療。目前大量循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)表明PR可明顯改善患者肺功能及運(yùn)動(dòng)耐力[26-28]，降低圍手術(shù)期并發(fā)癥及減少住院時(shí)間。但是PR對于肺癌合并COPD患者的影響尚不明確，本文通過納入17項(xiàng)研究合并分析發(fā)現(xiàn)，PR可明顯改善肺癌合并COPD患者圍手術(shù)期肺功能、增加患者運(yùn)動(dòng)耐力、降低患者術(shù)后肺部并發(fā)癥及減少術(shù)后住院時(shí)間。本文肺功能合并指標(biāo)包括FVC、FEV1、DLCO/VA，合并結(jié)果顯示PR可明顯升高術(shù)前FVC及FEV1，這可能與術(shù)前PR使得肺毛細(xì)血管開放和肺血流增加，肺血流速度加快有關(guān)。此外PR可以改善肺通氣及血流比，增加肺彌散及氧交換能力。但 3 項(xiàng)研究[11，18，29]均未發(fā)現(xiàn)PR組肺癌合并COPD患者肺功能明顯改善，然而3項(xiàng)研究樣本量均較少，樣本間基礎(chǔ)數(shù)據(jù)欠均衡，影響分析結(jié)果的準(zhǔn)確性。此外，合并結(jié)果未發(fā)現(xiàn)PR對術(shù)前DLCO/VA有相關(guān)影響，與Sekine[9]及Fang等[17]研究結(jié)果一致，這可能由于COPD患者肺部通氣組織結(jié)構(gòu)基本正常，因此DLCO下降不明顯。

大量研究顯示，術(shù)前PR可明顯增加患者運(yùn)動(dòng)耐力[10-11，15-17，23，25]，本文通過對 8 項(xiàng)研究進(jìn)行合并分析，發(fā)現(xiàn)肺癌合并COPD患者經(jīng)過短期PR后，術(shù)前6MWT距離明顯增加。Cote等[30]通過對365例COPD患者進(jìn)行長期隨訪發(fā)現(xiàn)，6MWT距離＞350m的患者中，65%的患者生存期＞67個(gè)月，明顯高于6MWT距離≤350m的患者（39%）。Ginsburg等[31]發(fā)現(xiàn)當(dāng)峰值攝氧量（peak oxygen consumption，VO2peak）＜50%最大攝氧量，且6MWT距離≤300m時(shí)術(shù)后肺部并發(fā)癥明顯增加。

圖4 肺康復(fù)對患者術(shù)后肺部并發(fā)癥合并分析結(jié)果

COPD可明顯增加肺癌術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生率[32-33]。Saito等[22]通過對116例肺癌合并COPD患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)非PR組肺部并發(fā)癥（20%）明顯高于PR組（5.9%），并建議即使COPD一級的患者均應(yīng)施行術(shù)前PR。術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生明顯增加患者住院時(shí)間及住院費(fèi)用[34-35]。本文合并結(jié)果顯示PR組較非PR組術(shù)后肺部感染發(fā)生率及術(shù)后住院時(shí)間明顯降低，與Sebio Garcia等[36]的Meta分析結(jié)果一致。僅2項(xiàng)研究報(bào)道術(shù)后有死亡病例[17，20]，均未發(fā)現(xiàn)PR組與非PR組有明顯差異。有關(guān)PR對術(shù)后死亡率的影響，需要更多長期隨訪病例進(jìn)一步論證。

雖然本文納入的文獻(xiàn)均符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，但仍存在一定的局限性：（1）合并PR對術(shù)前6MWT距離的影響時(shí)，發(fā)現(xiàn)研究之間有明顯異質(zhì)性，我們通過研究類型、干預(yù)措施、訓(xùn)練時(shí)間進(jìn)行亞組分析時(shí)發(fā)現(xiàn)異質(zhì)性明顯降低。在敏感性分析時(shí)，排除Divisi等[16]研究后I2下降至0。（2）本研究中納入了多篇類實(shí)驗(yàn)文獻(xiàn)，類實(shí)驗(yàn)大多是自身前后對照，未設(shè)計(jì)對照組，樣本量較小，可能存在發(fā)表偏倚。（3）納入的研究中對于COPD未明確分級，不同研究間對于PR方法并不一致，這些均可導(dǎo)致一定的臨床異質(zhì)性。