應(yīng)振華 于晶晶 李慧敏 馬瑞瑞 吳天進(jìn)

慢性肌肉骨骼疼痛（chronic musculoskeletal pain，CMP）是臨床上的常見病、多發(fā)病。在疼痛科、風(fēng)濕免疫科、骨科、精神衛(wèi)生科、老年科等科室的門診中均較常見。近年來，其發(fā)病率不斷攀升，并且易患群體從中老年擴(kuò)大到青少年，呈逐漸年輕化的趨勢(shì)。雖然疾病并不危及生命，但長期疼痛會(huì)導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降，嚴(yán)重時(shí)可能導(dǎo)致功能殘疾，或促使患者焦慮甚至抑郁的發(fā)生，造成患者個(gè)人以及家庭的負(fù)擔(dān)。2018年中國醫(yī)師協(xié)會(huì)疼痛科醫(yī)師分會(huì)等發(fā)布《慢性肌肉骨骼疼痛的藥物治療專家共識(shí)》，對(duì)CMP的分類、發(fā)病機(jī)制、疼痛評(píng)估、藥物治療等各方面進(jìn)行了較為詳細(xì)的介紹，本文就共識(shí)中的要點(diǎn)進(jìn)行解讀，以期為醫(yī)務(wù)工作者理解并應(yīng)用此共識(shí)提供幫助。

1 CMP的分類及作用機(jī)制

按照國際疾病分類（ICD）-11，CMP可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩種，共識(shí)中已有詳細(xì)闡述，現(xiàn)就發(fā)病部位分類及其作用機(jī)制著重描述。

1.1 骨骼疼痛 疼痛性質(zhì)通常是隱痛、刺痛或鈍痛，其最常見的原因是骨折等損傷[1]。支配骨骼的感覺神經(jīng)纖維通常屬于機(jī)械敏感性，其存在于骨膜（包圍礦化骨外表面的薄細(xì)胞和纖維鞘）、皮質(zhì)骨和骨髓中。在骨折后的幾分鐘內(nèi)，眾多基質(zhì)細(xì)胞和炎性細(xì)胞釋放大量神經(jīng)遞質(zhì)，細(xì)胞因子和神經(jīng)生長因子，包括神經(jīng)生長因子（nerve growth factor，NGF）、前列腺素、內(nèi)皮素和緩激肽等，這些介質(zhì)可以直接激活或致敏支配骨骼的傷害感受器，通過激活和（或）敏化神經(jīng)元，將信息從骨骼傳遞到脊髓，從而引起疼痛[2]。這些因素刺激、敏化、誘導(dǎo)感覺和交感神經(jīng)纖維的異位神經(jīng)發(fā)芽，驅(qū)動(dòng)運(yùn)動(dòng)時(shí)的劇烈疼痛和休息時(shí)的暗沉疼痛。如果骨折快速有效愈合，這些因素會(huì)恢復(fù)到基線并且疼痛消退，但如果不是，這些因素會(huì)導(dǎo)致CMP。

1.2 肌肉疼痛 其產(chǎn)生的原因有肌肉損傷、自身免疫反應(yīng)等導(dǎo)致肌肉組織血流減少、肌肉痙攣和激痛點(diǎn)形成等[1]。肌肉損傷導(dǎo)致傷害性神經(jīng)末梢變得敏感，肌肉和其他組織中的傷害性神經(jīng)末梢配備有多種受體分子，用于內(nèi)源性產(chǎn)生疼痛和致敏劑。

致敏不是一個(gè)非特異性的過程，致敏物質(zhì)[前列腺素 E2（Prostaglandin E2，PGE2）、5-羥色胺（serotonin，5-HT）、腺苷]與特異性膜受體結(jié)合，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)一連串事件，通過活化蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）磷酸化以此提高鈉離子通道的敏感性。當(dāng)敏化末端通道蛋白的離子電流越大，末端就越敏感。

傷害感受器末端配有能結(jié)合三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP，如 P2X3）的嘌呤能受體分子以及對(duì)質(zhì)子（H+）和熱敏感的香草受體（vanilloid receptors，VR-1）。嘌呤能受體被組織損傷激活，因?yàn)榧?xì)胞壞死與ATP的釋放有關(guān)。在脊髓和髓質(zhì)水平，致敏的肌肉受體連接到傷害性中樞神經(jīng)神經(jīng)元，導(dǎo)致傷害性神經(jīng)元的過度興奮和活動(dòng)過度，從而在弱機(jī)械刺激作用于肌肉時(shí)引起主觀疼痛。這種中樞敏感性是患者自發(fā)性疼痛和痛覺過敏的基礎(chǔ)。當(dāng)最初的功能性變化轉(zhuǎn)變?yōu)榻Y(jié)構(gòu)性變化時(shí)，則將從急性肌肉疼痛轉(zhuǎn)變到慢性肌肉疼痛[3]。

1.3 肌腱和韌帶疼痛 肌腱和韌帶疼痛通常由損傷引起，包括扭傷、過度牽拉等。肌腱損傷時(shí)，各介質(zhì)激活離子通道產(chǎn)生疼痛反應(yīng)。熱、機(jī)械和化學(xué)介質(zhì)激活瞬時(shí)受體電位（transient receptor potential，TRP）通道、電壓門控鈉通道（voltage-gated sodium channels，Nav）和酸敏感通道（acid-sensitive channels，ASICs），刺激激肽和降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide,CGRP）釋放到周圍神經(jīng)和背角之間的突觸中，ASIC3和ASIC1分別刺激P物質(zhì)和CGRP物質(zhì)的產(chǎn)生，從而產(chǎn)生疼痛反應(yīng)[4]。

1.4 關(guān)節(jié)疼痛 創(chuàng)傷和病變通常會(huì)導(dǎo)致關(guān)節(jié)僵硬和疼痛，也可能出現(xiàn)腫脹感。組織損傷后引起局部產(chǎn)生炎癥反應(yīng)和先天免疫反應(yīng)，導(dǎo)致包括趨化因子、細(xì)胞因子和生長因子在內(nèi)的分子從局部組織（如成纖維細(xì)胞、軟骨細(xì)胞）、血液以及局部和遷移炎癥細(xì)胞釋放。這些因子激活和敏感感覺神經(jīng)，導(dǎo)致放大的疼痛信號(hào)，從而促進(jìn)疾病進(jìn)展。此外，促炎細(xì)胞因子，如腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素6和白細(xì)胞介素1β，通過增加破骨細(xì)胞活性與骨吸收有關(guān)；這些因素可能促進(jìn)疾病進(jìn)展和病理狀態(tài)，如關(guān)節(jié)炎或癌變性骨痛[5]。

1.5 脊柱源性疼痛 脊柱源性疼痛往往是由脊柱及其附件的退行性改變導(dǎo)致。腰椎間質(zhì)關(guān)節(jié)病是一種難治性的疾病，影響著高達(dá)15%慢性腰痛患者。腰椎小關(guān)節(jié)疼痛的發(fā)作通常是潛移默化的，其誘發(fā)因素包括腰椎滑脫、退行性椎間盤和高齡，診斷腰椎小關(guān)節(jié)疼痛的最常用方法是小容量關(guān)節(jié)內(nèi)或內(nèi)側(cè)支神經(jīng)阻滯[6]。

1.6 多部位疼痛 多部位廣泛性疼痛和炎性表現(xiàn)，往往是一些結(jié)締組織疾病的癥狀，如系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。此類疾病病因往往較為復(fù)雜，有些疾病甚至病因尚未明確，不在此贅述。

2 流行病學(xué)及危害

根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，在過去20年，CMP是導(dǎo)致全球殘疾的首要原因，全球20%～33%人口罹患肌肉骨骼疾病[7-8]，其就診率位列慢性疼痛就診率第2位[9]。慢性肌肉骨骼疾病（包括骨關(guān)節(jié)炎、背痛、頸痛等疾病在內(nèi)）多發(fā)生在40歲以后，并且隨年齡增長而增加[10]。CMP的各部位患病率在25%左右[11]，其中以腰背痛最常見，并且慢性腰痛持續(xù)時(shí)間最長[12]。

3 發(fā)生機(jī)制及疼痛評(píng)估

目前CMP的機(jī)制尚未完全明確，其可能機(jī)制包括以下內(nèi)容。

3.1 炎性反應(yīng) 機(jī)體受到傷害刺激后，組織和全身促炎癥細(xì)胞活性和介質(zhì)水平升高，并導(dǎo)致外周疼痛感受器的敏化，激活初級(jí)傳入神經(jīng)纖維，并產(chǎn)生異常放電增加[1]。以骨關(guān)節(jié)炎（osteoarthritis，OA）為例，隨著疾病進(jìn)展，滑膜炎癥激活了免疫和內(nèi)膜細(xì)胞，產(chǎn)生組織缺氧和血管生長因子，OA患者軟骨發(fā)生神經(jīng)血管的侵襲，加重疼痛刺激。即或炎癥已經(jīng)減弱，這些新生的血管也可能引起部分OA患者深部關(guān)節(jié)疼痛[13]。

3.2 纖維化 局部損傷的炎性反應(yīng)可導(dǎo)致纖維化瘢痕的形成，最終形成進(jìn)一步損傷，造成疼痛的惡性循環(huán)[1]。

3.3 神經(jīng)遞質(zhì)大量釋放和神經(jīng)免疫異常改變 主要是肌腱、背根神經(jīng)節(jié)和脊髓背角的P物質(zhì)、CGRP、N-甲基-D-天門冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）等水平的升高。由于神經(jīng)遞質(zhì)、炎癥介質(zhì)水平的增高，外周疼痛感受器敏化，導(dǎo)致機(jī)體的疼痛閾值下降[1]。

3.4 外周敏化和中樞敏化 持續(xù)的疼痛和損傷、炎性因素的存在，造成外周、脊髓和中樞水平的炎性因子、受體、突觸、信號(hào)通路等異常表達(dá)，內(nèi)源性血清素、去甲腎上腺素、內(nèi)源性阿片類物質(zhì)等釋放異常，導(dǎo)致患者痛閾下降，出現(xiàn)痛覺超敏[1]。一個(gè)部位的外周傷害性輸入信號(hào)的持續(xù)激活導(dǎo)致脊髓內(nèi)中樞敏化，從而導(dǎo)致遠(yuǎn)端牽涉痛區(qū)的建立[13]。以O(shè)A患者為例，中樞敏化可增加總壓力疼痛、鄰近部位疼痛，并且關(guān)節(jié)纖維持續(xù)發(fā)熱使脊髓敏感，導(dǎo)致疼痛程度加重、面積擴(kuò)大，大面積痛覺過敏、最終可能致使殘疾程度加重[14]。

3.5 疼痛評(píng)估 CMP的診斷需要詳細(xì)采集病史、仔細(xì)檢查身體、細(xì)致的實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查，以排除感染、腫瘤等疾病。一旦確診為CMP，務(wù)必進(jìn)行疼痛及其相關(guān)情況評(píng)估，如疼痛強(qiáng)度、疼痛性質(zhì)、心理及功能等各個(gè)方面的評(píng)估，因人而宜選擇合適的評(píng)估方法（疼痛問卷表），從而有利于病情判斷和藥物治療方案的確定[1]。

4 CMP的治療

4.1 藥物治療 治療前首先要明確，CMP是一種疾病。疼痛可分為急性疼痛與慢性疼痛兩種，傷害性疼痛（急性疼痛）在組織損傷修復(fù)后，疼痛自行消失，疼痛持續(xù)時(shí)間不長。而病理性疼痛（慢性疼痛）在病灶修復(fù)后，由于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生改變，疼痛持續(xù)存在，時(shí)程長達(dá)數(shù)月、年乃至終生[15]，這將為患者帶來極大的痛苦。

一般而言，傷害性刺激（包括機(jī)械、化學(xué)、灼熱、過度牽拉、缺血、機(jī)械損傷、痙攣）直接興奮傷害性感受器引起的疼痛屬急性疼痛（包括傷害性痛、炎性疼痛），多表現(xiàn)為銳痛、刺痛、灼燒痛、鈍痛、痙攣痛、牽涉痛等。而由神經(jīng)損傷、傳入缺失、交感活動(dòng)或中樞損傷/失調(diào)所致的病理性疼痛屬慢性疼痛（包括神經(jīng)病理性疼痛、功能性疼痛、炎性疼痛等），一般為持續(xù)性深部痛、突發(fā)性劇痛、皮膚感覺異常、痛覺過敏、痛覺超敏、自發(fā)性疼痛和觸冷誘發(fā)痛等[16]。

CMP需要及時(shí)治療，針對(duì)共識(shí)的藥物治療原則總結(jié)如下：（1）鎮(zhèn)痛同時(shí)應(yīng)積極治療原發(fā)病；（2）根據(jù)病因選擇藥物，注意區(qū)分傷害感受性疼痛和神經(jīng)病理性疼痛；（3）CMP是由生物、心理、社會(huì)多因素導(dǎo)致的疼痛，常伴隨情感和功能障礙，需重視心理狀態(tài)評(píng)估，酌情應(yīng)用抗焦慮、抗抑郁藥物；（4）CMP是一種疾病，需長時(shí)程的評(píng)估-治療-再評(píng)估，反復(fù)調(diào)整藥物的劑量和種類，其治療是一個(gè)長期、持續(xù)的過程；（5）多模式綜合治療，即采用不同機(jī)制、不同途徑的藥物聯(lián)合使用，以提高治療效果，減少藥物不良反應(yīng)；同時(shí)提倡聯(lián)合應(yīng)用康復(fù)治療、自我管理和社會(huì)心理干預(yù)；（6）治療目的是控制疼痛、恢復(fù)功能、幫助患者重回工作崗位和社會(huì)角色、提高生活質(zhì)量。專家共識(shí)推薦的常用鎮(zhèn)痛藥物選擇見表1。

4.2 常用CMP藥物 常用CMP藥物包括NSAIDs、對(duì)乙酰氨基酚、肌松劑、曲馬多、阿片類藥物、抗抑郁藥、抗驚厥藥物、復(fù)方鎮(zhèn)痛藥以及中成藥等[1]。本文將針對(duì)幾種臨床常用藥物以及使用過程中常見關(guān)注問題加以闡述。

4.2.1 非甾體消炎鎮(zhèn)痛藥（nonsteroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs） NSAIDs通過乙酰化細(xì)胞膜花生四烯酸代謝過程中環(huán)氧化酶從而抑制其生物活性，減少前列腺素的合成與聚積，從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎及抗風(fēng)濕作用[2]。其適用于治療各類輕中度疼痛，尤其是急、慢性炎性疼痛，是治療RA、OA、頸肩腰腿痛、痛風(fēng)以及各類輕中度疼痛的一線藥物[1]。

NSAIDs常見不良反應(yīng)為心血管、消化道相關(guān)不良事件，研究發(fā)現(xiàn)高危人群（如上消化道潰瘍、出血史，缺血性心臟病或腦血管病史，腎功能障礙，出凝血機(jī)制障礙包括使用抗凝藥的患者）服用NSAIDs的消化道、心血管風(fēng)險(xiǎn)增加[17]。針對(duì)NSAIDs高危人群的用藥建議見表2。

4.2.2 阿片類藥物 阿片類藥物通過與外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的μ、κ、σ阿片受體結(jié)合，抑制傷害性傳入信號(hào)的產(chǎn)生和傳遞而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[1]。其常見不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、頭暈、便秘、嗜睡、瘙癢、呼吸抑制、成癮性等。臨床上常用阿片類藥物長期治療CMP，但是阿片類藥物的過量使用會(huì)導(dǎo)致死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。并且無論國內(nèi)外，阿片類藥物的濫用現(xiàn)象越來越廣泛。根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，美國在1999—2013年期間，因海洛因和阿片類鎮(zhèn)痛藥物導(dǎo)致相關(guān)死亡人數(shù)逐年遞增[18]。但阿片類藥物長期療效不優(yōu)于非阿片類藥物。研究結(jié)果表明，用阿片類藥物和非阿片類藥物治療CMP12個(gè)月，在疼痛相關(guān)的功能方面療效相似，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；并且與非阿片組相比，阿片組長期使用的不良事件更多，因此，研究結(jié)果不支持開始用阿片類藥物治療CMP[18]。

表1 常見CMP疾病藥物治療選擇

表2 NSAIDs高危人群的用藥建議

阿片類藥物僅在常規(guī)NSAIDs、抗驚厥藥物、抗抑郁藥物療效欠佳時(shí)或慢性疼痛急性發(fā)作等時(shí)選用，且一般選擇緩釋制劑或者透皮制劑。使用時(shí)可以提前用其他藥物預(yù)防相關(guān)不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、便秘等。增加劑量時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎，以避免因藥物過量引起的呼吸抑制風(fēng)險(xiǎn)。更重要的是其僅在獲益＞風(fēng)險(xiǎn)時(shí)使用，從最低有效劑量起始，避免同時(shí)用阿片類和苯二氮類藥物，并且每3個(gè)月需要進(jìn)行一次風(fēng)險(xiǎn)和收益評(píng)估[1]。

專家共識(shí)具有較強(qiáng)的實(shí)用性和臨床指導(dǎo)性，對(duì)我國CMP的診療水平的提高有所裨益,尤其對(duì)于藥物的使用等方面具有較大的意義。