江琴 陳小松 楊興霞 曹博 朱娟英

基于基因芯片技術(shù)的發(fā)展，乳腺癌可分成5種亞型，即Luminal A型、Luminal B型、人類表皮生長(zhǎng)因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER-2）過表達(dá)型、基底細(xì)胞樣型和正常乳腺樣型[1-2]。三陰性乳腺癌（triple negative breast cancer，TNBC）是一種特殊類型的乳腺癌亞型，是免疫組化染色雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和HER-2均為陰性的乳腺癌，約占乳腺癌總數(shù)的15%[3]。由于缺乏內(nèi)分泌激素治療及抗HER-2治療的靶點(diǎn)，化療是TNBC最主要的治療手段，化療方案推薦蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物[4]。但在具體紫杉類藥物的選擇上，目前鮮有前瞻性研究比較其療效的差別。本研究回顧性分析比較含紫杉醇或多西他賽方案在TNBC輔助化療中的效果，以期為紫杉類藥物的合理選擇提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 回顧2009年1月1日至2015年12月31日于嘉興市婦幼保健院乳腺科和上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院乳腺疾病診治中心接受手術(shù)及術(shù)后輔助化療的TNBC患者的臨床資料。通過查詢嘉興市婦幼保健院電子病歷系統(tǒng)和上海交通大學(xué)乳腺癌數(shù)據(jù)庫收集患者的基本資料，包括年齡、月經(jīng)狀態(tài)、家族史、腫瘤分期、手術(shù)及病理、免疫組化、治療方案和隨訪資料等。納入標(biāo)準(zhǔn)：浸潤(rùn)性乳腺癌；接受手術(shù)治療的TNBC；術(shù)后完成輔助化療；輔助化療方案為含蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前行新輔助化療；初診Ⅳ期乳腺癌。ER和PR陰性定義為＜1%的腫瘤細(xì)胞核染色，HER-2陰性定義為免疫組化染色為0、1+；免疫組化染色為2+者，熒光原位雜交檢測(cè)陰性。本研究經(jīng)嘉興市婦幼保健院批準(zhǔn)，患者知情同意。

1.2 輔助化療方案 患者術(shù)后輔助化療方案為蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物。患者根據(jù)化療方案中紫杉類藥物的不同分為紫杉醇化療組和多西他賽化療組。紫杉醇化療組方案包括AC-wP±Cb（蒽環(huán)類藥物+環(huán)磷酰胺序貫每周紫杉醇±卡鉑）和ddAC-wP或ddP（密集蒽環(huán)類藥物+環(huán)磷酰胺序貫每周紫杉醇或密集紫杉醇）。多西他賽化療組方案包括AC-T±Cb（蒽環(huán)類藥物+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽±卡鉑）和TAC（多西他賽+蒽環(huán)類藥物+環(huán)磷酰胺）。

1.3 隨訪 采用門診復(fù)查、住院檢查、電話隨訪等方式，術(shù)后2年內(nèi)每3個(gè)月隨訪1次，3～5年內(nèi)每半年隨訪1次，5年后每年隨訪1次。隨訪截止至2018年3月10日或患者死亡。所有患者中位隨訪時(shí)間43.7（5.2～106.6）個(gè)月。無病生存（disease free survival，DFS）定義為自手術(shù)至疾病復(fù)發(fā)（包括局部復(fù)發(fā)、區(qū)域復(fù)發(fā)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移）、對(duì)側(cè)乳腺癌、第二原發(fā)癌或死亡?？偵妫╫verall survival,OS）定義為自手術(shù)至任何原因引起死亡。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，兩組患者生存率的比較采用log-rank檢驗(yàn)。多因素分析采用logistic回歸。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般臨床資料 本研究共納入425例患者，其中上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院乳腺疾病診治中心349例（82.12%），嘉興市婦幼保健院乳腺科76例（17.88%）。患者年齡 25～79（50.93±9.90）歲；浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）334 例（78.59%），IDC伴其他類型44例（10.35%），其他類型47例（11.06%）；腫瘤最大徑≤2.0cm 217例（51.06%），＞2.0cm 201例（47.29%），不詳 7例（1.65%）；淋巴結(jié)陰性 294例（69.18%），陽性131例（30.82%）；93例（21.88%）組織學(xué)分級(jí)為Ⅰ～Ⅱ級(jí)，286例（67.30%）組織學(xué)分級(jí)為Ⅲ級(jí)，組織學(xué)分級(jí)不詳46例（10.82%）；Ki-67≤30%有97例（22.82%），Ki-67＞30%有 307例（72.24%），不詳 21例（4.94%）。共有123例（28.94%）患者接受含紫杉醇方案化療，302例（71.06%）患者接受含多西他賽方案化療。紫杉醇組患者中，79例（64.22%）接受AC-wP方案化療，17例（13.86%）接受AC-wP±Cb方案化療，16例（12.98%）接受ddAC-wP方案化療，11例（8.94%）接受ddAC-ddP方案化療；在多西他賽組患者中，228例（75.49%）接受AC-T方案化療，39例（12.92%）接受ACT±Cb方案化療，35例（11.59%）接受TAC方案化療。

2.2 紫杉醇組與多西他賽組患者臨床病理特征比較 單因素分析結(jié)果顯示，紫杉醇組與多西他賽組在家族史、月經(jīng)狀態(tài)、病理類型、腫瘤大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、TNM分期等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。但紫杉醇組與多西他賽組在年齡、組織學(xué)分級(jí)以及Ki-67＞30%方面比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，紫杉醇組患者年齡≤50歲比例更高（53.66%比40.07%，P＜0.05），更多為組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)（87.80%比58.94%，P＜0.05）以及Ki-67＞30%（95.12% 比 62.91%，P＜0.05），見表 1。

將有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的單因素納入多因素分析，結(jié)果顯示，紫杉醇組患者與多西他賽組患者在年齡上無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但紫杉醇組組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)（OR=3.76，95%CI:1.76～8.03，P＜0.05）以及 Ki-67＞30%（OR=6.28，95%CI:2.58～15.30，P＜0.05）的患者比例均高于多西他賽組，見表2。

2.3 紫杉醇組和多西他賽組患者預(yù)后情況比較 患者隨訪期間，共有DFS事件59例，OS事件30例。生存分析結(jié)果顯示，紫杉醇組和多西他賽組3年DFS率（89.7%比90.2%，P＞0.05）、3年OS率（95.0%比94.8%，P＞0.05）比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見圖1。

進(jìn)一步在組織學(xué)分級(jí)和Ki-67指數(shù)亞組進(jìn)行分析，紫杉醇組與多西他賽組患者的3年DFS率及3年OS率比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。見圖2-3。

3 討論

TNBC是一組在分子遺傳學(xué)上具有異質(zhì)性的疾病，是在形態(tài)學(xué)和預(yù)后上均具有高度異質(zhì)性的腫瘤，較多為IDC，還有一部分為髓樣癌、腺樣囊性癌、化生性癌等[5]?；颊呔哂邪l(fā)病年齡輕，腫瘤惡性程度高，組織學(xué)分級(jí)高，且病理分期較高等特點(diǎn)，初診前3年內(nèi)早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高，內(nèi)臟轉(zhuǎn)移和腦轉(zhuǎn)移多見，且與腫瘤的大小、有無局部/區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無明確相關(guān)性[6-7]。本研究入組的接受蒽環(huán)類和紫杉類藥物輔助化療的425例TNBC患者中，年齡≤50歲患者占44.00%；Ki-67＞30%和組織學(xué)分級(jí)Ⅲ級(jí)患者分別為307例和286例，占所有患者的72.24%和67.29%。本研究排除術(shù)前行新輔助化療及初診為Ⅳ期的乳腺癌患者，大多為可手術(shù)的TNBC患者，故Ⅰ～Ⅱ期患者居多，占全組患者的96.15%。

表1 紫杉醇組與多西他賽組患者臨床病理特征比較[例（%）]

表2 紫杉醇組與多西他賽組臨床病理特征多因素分析

圖1 紫杉醇組與多西他賽組DFS及OS比較的生存曲線（a：DFS曲線；b：OS曲線）

乳腺癌綜合治療可顯著改善患者的預(yù)后，因TNBC無內(nèi)分泌及抗HER-2治療的靶點(diǎn)，化療是TNBC最主要的全身治療手段。不同分子亞型乳腺癌生物學(xué)特性不同，對(duì)化療敏感度不同，部分亞型患者新輔助化療具有較高的病例完全緩解率，而部分患者對(duì)化療不敏感，術(shù)后早期即可出現(xiàn)復(fù)發(fā)[8-9]，目前除ER、PR和HER-2外，并沒有其他理想的指標(biāo)能夠預(yù)測(cè)化療敏感性[10]，故TNBC的輔助化療仍參考常規(guī)的臨床病理指標(biāo)，較多選擇蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物的輔助化療方案[11]：蒽環(huán)類序貫紫杉醇或多西他賽均為美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南推薦的可選輔助化療方案[12]。美國(guó)東部腫瘤合作組（ECOG）開展的E1199臨床研究評(píng)估不同紫杉類藥物和給藥時(shí)間間隔對(duì)輔助化療效果的影響，發(fā)現(xiàn)每周紫杉醇或每3周多西他賽的方案優(yōu)于每3周紫杉醇方案；對(duì)于TNBC患者，每周紫杉醇組患者的DFS率最高[13-14]。SWOG S0221試驗(yàn)入組淋巴結(jié)陽性或陰性高危早期乳腺癌患者，結(jié)果提示蒽環(huán)類序貫每周紫杉醇方案與雙周紫杉醇方案患者的DFS率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但在TNBC患者中ddAC-ddP組患者DFS最佳[15]。本研究425例TNBC患者，中位隨訪時(shí)間43.7個(gè)月，發(fā)現(xiàn)紫杉醇組和多西他賽組具有相似的3年DFS率和3年OS率；進(jìn)一步在組織學(xué)分級(jí)和Ki-67指數(shù)中進(jìn)行亞組分析發(fā)現(xiàn)，紫杉醇組和多西他賽組具有相似的預(yù)后，提示對(duì)于TNBC患者，紫杉醇和多西他賽均是可選擇的紫杉類藥物。

圖2 紫杉醇組與多西他賽組各亞組DFS比較的生存曲線（a：組織學(xué)Ⅰ～Ⅱ級(jí)；b：組織學(xué)Ⅲ級(jí)；c：Ki-67≤30%；d：Ki-67＞30%）

如何進(jìn)一步改善TNBC輔助治療的療效是當(dāng)前TNBC治療的熱點(diǎn)和難點(diǎn)，對(duì)于輔助化療藥物的種類、療程、靶向治療藥物的探索及轉(zhuǎn)化研究一直在進(jìn)行中，如白蛋白紫杉醇、鉑類藥物和抗血管生成劑等。TNBC患者存在一定的DNA損傷修復(fù)缺陷，提示其對(duì)鉑類及烷化劑等作用于DNA的藥物可能較為敏感。兩項(xiàng)新輔助治療臨床試驗(yàn)（CALGB40603[16]和GeparSixto[17]）證實(shí)在蒽環(huán)類藥物和紫杉類藥物基礎(chǔ)上，加用鉑類藥物可以顯著增加TNBC患者的病理學(xué)完全緩解率（PCR）；卡鉑用于TNBC輔助化療的多個(gè)前瞻性臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行中，以期改善TNBC乳腺癌患者的預(yù)后。本研究中，只有16例（3.76%）患者接受含鉑類方案化療，由于例數(shù)較少，未進(jìn)一步分析輔助化療加入鉑類藥物患者的療效。TNBC初診3年內(nèi)早期復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，化療之后無后續(xù)的內(nèi)分泌治療及抗Her-2治療。Nasr等[18]發(fā)現(xiàn)在TNM分期Ⅱ～Ⅲ期患者中，完成氟尿嘧啶聯(lián)合表阿霉素聯(lián)合環(huán)磷酰胺（FEC）序貫多西他賽聯(lián)合卡鉑方案輔助化療之后，再給予1年的甲氨蝶呤和環(huán)磷酰胺，對(duì)比FEC序貫多西他賽，可改善患者的預(yù)后，提示節(jié)拍化療（采用明顯低于最大耐受劑量的化療藥物頻繁給藥，甚至是每天給藥）或可提高TNBC患者的預(yù)后?？寡苄律幬镓惙慰箍筛纳妻D(zhuǎn)移性乳腺癌的無進(jìn)展生存期，并在新輔助治療中提高新輔助化療的PCR率；但在TNBC輔助治療中，BEATRIC試驗(yàn)在常規(guī)化療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合貝伐單抗并不能提高患者的無浸潤(rùn)性疾病生存率（IDFS）和 OS 率[19]。

本研究尚存在一些不足。第一，本研究為回顧性研究，入組接受含蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類藥物輔助治療的TNBC患者，存在選擇偏倚；另外乳腺癌易感基因（BRCA）在本組患者中并不是常規(guī)檢測(cè)，BRCA基因突變是否可以影響鉑類藥物選擇以及療效，目前尚缺乏足夠數(shù)據(jù)支持；第二，紫杉醇組入組患者較少，425例TNBC患者中，僅28.94%的患者接受含紫杉醇方案化療，存在一定的治療選擇偏差；第三，本組患者隨訪時(shí)間較短，全組患者隨訪時(shí)間5.2～106.6個(gè)月，中位隨訪時(shí)間43.7個(gè)月，事件數(shù)亦較少，可待更長(zhǎng)時(shí)間隨訪結(jié)果證實(shí)其長(zhǎng)期療效的差別。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)紫杉醇與多西他賽組TNBC患者具有相似的3年DFS率和3年OS率，提示紫杉醇或者多西他賽均是TNBC輔助化療可選擇的紫杉類藥物，其療效及長(zhǎng)期生存差別有待進(jìn)一步前瞻性臨床研究證實(shí)。