摘 要：藥包材和輔料是藥品不可分割的重要輔助成分，與藥品質(zhì)量安全息息相關(guān)。部分直接接觸藥品的藥包材是在C級或更高級別的潔凈室內(nèi)生產(chǎn)的，此時高效過濾器的完整性（泄漏率）對潔凈環(huán)境的影響至關(guān)重要，因此安裝完成和運行期間的完整性測試就成為極端必要的確認項目?，F(xiàn)針對高效過濾器完整性測試，分析該項目在藥包材和輔料潔凈環(huán)境檢驗檢測中的重要性和缺失原因，并由點及面，指出當(dāng)前藥包材和輔料生產(chǎn)企業(yè)在質(zhì)量風(fēng)險管理上的不足之處，有助于藥包材和輔料生產(chǎn)企業(yè)加強質(zhì)量風(fēng)險管理的意識，協(xié)同制藥企業(yè)提升藥品質(zhì)量，將藥品質(zhì)量風(fēng)險降到最低。

關(guān)鍵詞：高效過濾器;完整性測試;質(zhì)量源于設(shè)計;質(zhì)量風(fēng)險管理

0? ? 引言

藥包材全稱“直接接觸藥品的包裝材料和容器”;輔料系指生產(chǎn)藥品和調(diào)配處方時使用的賦形劑和附加劑，是除活性成分以外，在安全性方面已進行了合理的評估，且包含在藥物制劑中的物質(zhì)。藥包材和輔料均是可能影響藥品質(zhì)量、安全性和有效性的重要組成部分，二者潔凈廠房的環(huán)境檢測項目和標準應(yīng)當(dāng)與制藥企業(yè)一致。

醫(yī)藥行業(yè)所使用的高效過濾器一般是指對粒徑在0.3 μm的最易穿透粒徑（MPPS）粒子的捕集效率在99.99%～99.995%的過濾器[1]，通常作為生產(chǎn)企業(yè)潔凈車間的末端過濾裝置，用以提供潔凈的空氣。自2011年《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》實施以來，高效過濾器完整性測試一直是制藥企業(yè)運行確認和回顧性驗證的必檢項目，但在藥包材和輔料潔凈車間的應(yīng)用很少，在上海，僅一家包材生產(chǎn)企業(yè)（西氏）對潔凈廠房高效過濾器完整性進行年度測試和確認（還有幾家企業(yè)制袋和藥液灌裝共用一個生產(chǎn)車間，均按照《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》進行管理，例如百特、海尼、長征富民）。

本文將簡述高效過濾器完整性測試在藥包材和輔料潔凈環(huán)境檢驗檢測中的重要性和缺失原因，并提出質(zhì)量風(fēng)險管理（Quality Risk Management）和質(zhì)量源于設(shè)計（Quality by Design，QbD）理念應(yīng)貫徹于藥包材和輔料生產(chǎn)全過程。

1? ? 高效過濾器完整性測試對藥包材和輔料潔凈環(huán)境檢驗檢測的重要性

在國外，藥品、醫(yī)療器械、藥包材和輔料有一個統(tǒng)稱，即醫(yī)療用品（medical products），因此藥包材和輔料潔凈環(huán)境的相關(guān)法規(guī)和標準均與藥品相一致。美國《Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing — Current Good Manufacturing Practice》（2004版）第四章《廠房和設(shè)施》、歐盟《EU Guidelines to Good Manufacturing Practice Medicinal Products for Human and Veterinary Use》（附錄1 無菌藥品生產(chǎn)）（2008版）等國外法規(guī)標準都有對安裝在潔凈區(qū)的高效過濾器進行完整性測試的相關(guān)表述和接受標準。然而，在國內(nèi)，藥包材潔凈室的高效過濾器完整性測試方法標準雖已確立，但尚未建立判斷標準?！端幤钒b材料生產(chǎn)廠房潔凈室（區(qū)）的測試方法》（YBB 00412004—2015）在“驗證”這段有相關(guān)表述：“驗證工作貫穿整個過程，包括施工前期設(shè)計、工程準備及承包商的選擇以及整個施工周期的監(jiān)控、項目竣工后靜態(tài)運行階段的測試（包括高效過濾器的檢漏試驗和自凈時間等）[2]。”方法標準《潔凈室施工及驗收規(guī)范》（GB 50591—2010）、《潔凈室及相關(guān)受控環(huán)境 檢測技術(shù)分析與應(yīng)用》（GB/T 36066—2018）以及ISO 14644-3主要對高效過濾器完整性測試方法進行了詳細的描述。

高效過濾器完整性測試是指高效過濾器及其系統(tǒng)安裝后的現(xiàn)場檢漏，具體操作方法是采用氣溶膠發(fā)生儀將其產(chǎn)生的多分散系氣溶膠（一般為PAO，即poly alpha olefin）注入過濾器上游，使用光電掃描儀或特定的粒子計數(shù)器檢測濾器下游的氣溶膠濃度或計數(shù)值來判定濾器是否有泄漏，一般濾器上游的氣溶膠濃度至少為10 μg/L以上。檢測目的主要是檢查過濾器濾材中的小針孔和其他零部件是否有損壞，如框架密封性、墊圈密封性以及過濾器構(gòu)架是否存在漏縫等。對藥包材和輔料企業(yè)來說，潔凈室能否達到和保持設(shè)計的潔凈級別，在一定程度上與高效過濾器的性能及其安裝密切相關(guān)。因此，對高效過濾器進行完整性驗證，確保其符合要求，是保證藥包材和輔料生產(chǎn)車間潔凈環(huán)境的重要手段之一。

2? ? 高效過濾器完整性測試在藥包材和輔料潔凈車間管理中缺失原因

潔凈生產(chǎn)的目的是控制潔凈生產(chǎn)區(qū)域的懸浮粒子和微生物，而高效過濾器是潔凈室環(huán)境控制最重要的支持部件，若未及時對高效過濾器的完整性進行檢測，潔凈生產(chǎn)環(huán)境的過程控制將會出現(xiàn)數(shù)據(jù)鏈斷裂，無法做到預(yù)警，極大可能直接導(dǎo)致產(chǎn)品受到污染和交叉污染，使得產(chǎn)品發(fā)生系統(tǒng)性風(fēng)險，即出現(xiàn)整批報廢等情況。

自2011年《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》實施以來，我所每年為制藥企業(yè)進行高效過濾器完整性檢測約25家次，超過1 000個高效過濾器。其中，2011年剛開始執(zhí)行該法規(guī)的時候首次檢測高效過濾器不合格的比例高達89%，隨后每年的檢測不合格率下降趨勢明顯，直至2019年，首次檢測高效過濾器不合格的比例已降低至12%，如圖1、表1所示?？梢?，法規(guī)層面的落實和定期對高效過濾器實施確認和驗證有助于生產(chǎn)過程控制和風(fēng)險排查，可將各類風(fēng)險隱患消除在萌芽階段，以防控重大質(zhì)量安全事故。

高效過濾器完整性測試在藥包材和輔料潔凈車間的應(yīng)用非常少，導(dǎo)致該現(xiàn)象產(chǎn)生的原因，一方面是《直接接觸藥品的包裝材料和容器管理辦法》（局令第13號）和《藥品包裝材料生產(chǎn)廠房潔凈室（區(qū)）的測試方法》（YBB 00412004—2015）中關(guān)于驗證和確認的目的僅是確認廠房和設(shè)施設(shè)備等的正常運行，確保能維持正常生產(chǎn)，并未對高效過濾器完整性標準有具體的規(guī)定，標準中對于確認與驗證的表述其可操作性和重要性仍然不足，致使藥包材和輔料生產(chǎn)企業(yè)對該項目的重視度和認知度不高。但《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）和國外的相關(guān)法規(guī)標準已把驗證和確認作為GMP的核心和靈魂所在，高效過濾器完整性測試應(yīng)成為藥包材和輔料潔凈廠房確認和驗證的一個重要組成部分。

另一方面是藥包材和輔料生產(chǎn)企業(yè)對于QbD理念的重視程度與制藥企業(yè)相差甚遠。QbD首次出現(xiàn)在人用藥品注冊要求國際協(xié)調(diào)會（ICH）Q8，是一種系統(tǒng)的研發(fā)方法，其以預(yù)先設(shè)定目標為起始，基于可靠的科學(xué)和質(zhì)量風(fēng)險管理，強調(diào)對產(chǎn)品和生產(chǎn)過程的理解及對工藝的控制[3]。這種以始為終、先設(shè)定目標再行動的創(chuàng)新管理模式現(xiàn)已在藥品研發(fā)和工藝設(shè)計方面應(yīng)用廣泛，正逐漸滲透于藥品生產(chǎn)全過程的管理中。其中，潔凈生產(chǎn)環(huán)境是藥品生產(chǎn)全過程控制的一個重要組成部分。制藥企業(yè)在廠房建造前，會根據(jù)產(chǎn)品類型、生產(chǎn)效率、生產(chǎn)管理、產(chǎn)品過程控制和檢驗檢測管理，進行合適的空間平面布局設(shè)計、合理的人流物流設(shè)計、便于檢驗檢測的預(yù)留設(shè)計及合適的建筑裝修材料的選擇[4]。潔凈廠房若要進行高效過濾器完整性測試，必須在廠房設(shè)計時，預(yù)留上游濃度測試孔，以檢測到上游濃度，同時還必須對高效過濾器的材質(zhì)和施工工藝提出更高的要求。目前QbD理念僅停留在制藥企業(yè)，如何將QbD理念深刻植入藥包材和輔料生產(chǎn)企業(yè)潔凈車間的設(shè)計和管理中，把QbD理念結(jié)合過程分析技術(shù)（PAT）覆蓋到藥包材和輔料產(chǎn)品由開發(fā)開始的整個生命周期中，仍是一個亟需解決的嚴峻問題。

3? ? 質(zhì)量風(fēng)險管理的定義及其在藥品生產(chǎn)全過程中的重要性

質(zhì)量風(fēng)險管理最初是由美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）在2002年引入制藥行業(yè)。ICH緊隨其后，在2005年發(fā)布了Q9。2010年，中國國家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）發(fā)布了《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂），將藥品質(zhì)量風(fēng)險管理寫入其中[1]，其表述為：“質(zhì)量風(fēng)險管理是在整個產(chǎn)品生命周期中采用前瞻或回顧的方式，對質(zhì)量風(fēng)險進行評估、控制、溝通、審核的系統(tǒng)過程” “應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對質(zhì)量風(fēng)險進行評估，以保證產(chǎn)品質(zhì)量” “質(zhì)量風(fēng)險管理過程所采用的方法、措施、形式及形成的文件應(yīng)當(dāng)與存在風(fēng)險的級別相適應(yīng)”[5]。

增加質(zhì)量風(fēng)險管理的標準，體現(xiàn)了立法者深刻理解藥品安全的本質(zhì)是控制藥品風(fēng)險。國家要求制藥企業(yè)應(yīng)建立質(zhì)量風(fēng)險管理體系，以提升風(fēng)險管理能力，進而規(guī)避風(fēng)險，為患者提供安全可靠的藥品產(chǎn)品。目前，隨著國家對藥品監(jiān)管的力度不斷加強，國內(nèi)多數(shù)制藥企業(yè)的風(fēng)險管理能力和質(zhì)量意識已有所提高，能夠通過完善企業(yè)質(zhì)量風(fēng)險管理體系，滿足藥監(jiān)部門審查要求，進而保障企業(yè)規(guī)范化生產(chǎn)。

然而，絕大多數(shù)的藥包材和輔料生產(chǎn)企業(yè)的風(fēng)險管理體系和風(fēng)險管理機制至今仍處于未設(shè)立狀態(tài)或萌芽階段。2015年，《藥品包裝材料生產(chǎn)廠房潔凈室（區(qū)）的測試方法》（YBB 00412004—2015）在潔凈室環(huán)境的測試方法上已與《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（2010年修訂）接軌，把風(fēng)險管理的內(nèi)容結(jié)合到測試項目中，提出對相關(guān)檢測數(shù)據(jù)作分類整理和趨勢分析，用以判斷空調(diào)凈化系統(tǒng)的性能和開展風(fēng)險評估[2]。但該標準由于缺少相關(guān)指南，沒有可操作性。2017年，中國成功加入ICH，標志著由ICH頒布的一系列技術(shù)指南將成為我國藥品監(jiān)管的技術(shù)標準，藥品生產(chǎn)的質(zhì)量風(fēng)險管理將同步接軌ICH Q9。藥包材和輔料對保證藥品質(zhì)量和保障人體用藥安全具有重要作用，其生產(chǎn)過程的質(zhì)量風(fēng)險管理也應(yīng)得到廣泛關(guān)注和重視。

4? ? 結(jié)語

制藥行業(yè)與人的生命直接相關(guān)，藥包材和輔料產(chǎn)品均是藥品生產(chǎn)全過程中的重要因素，可能存在著影響藥品質(zhì)量和患者用藥安全的風(fēng)險。因此，制藥企業(yè)應(yīng)攜同藥包材和輔料生產(chǎn)企業(yè)嚴格實施質(zhì)量風(fēng)險管理，以使整個藥品生產(chǎn)全過程始終處于受控狀態(tài)，抓緊每個生產(chǎn)環(huán)節(jié)，進而保證藥品質(zhì)量，杜絕安全隱患，降低質(zhì)量風(fēng)險。

立足潔凈室檢驗機構(gòu)的角度，希望藥包材和輔料潔凈環(huán)境檢測盡快與制藥企業(yè)保持一致和同步，對標國際法規(guī)和技術(shù)指南，用法律法規(guī)、技術(shù)標準加強生產(chǎn)環(huán)境的日常監(jiān)控、確認和驗證。此外，藥包材和輔料生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)貫徹QbD理念，在廠房設(shè)計中將高效過濾器完整性測試等檢測和管理納入考慮范圍，增強定期確認和驗證的意識，以保證產(chǎn)品安全、合規(guī)生產(chǎn)。

[參考文獻]

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[2] 國家藥典委員會.國家藥包材標準[S].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2015.

[3] 國家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認證管理中心.歐盟藥品GMP指南[M].北京：中國醫(yī)藥科技出版社，2008.

[4] 李正.醋酸曲安奈德注射液生產(chǎn)線工程設(shè)計的風(fēng)險管理研究[D].上海：華東理工大學(xué)，2016.

[5] 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）：中華人民共和國衛(wèi)生部令第79號[A]，2011.

收稿日期：2020-04-01

作者簡介：王妮（1993—），女，上海人，助理工程師，研究方向：藥包材和輔料相容性、潔凈空氣凈化系統(tǒng)驗證。