陳國(guó)驥 綜述 楊 華，王存川 審校

（暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院肥胖與代謝外科，廣州 510630）

Prader-Willi綜合征(Prader-Willi syndrome，PWS)，又稱小胖威利綜合征，是一種罕見的基因疾病，最早于1956年報(bào)道。國(guó)外報(bào)道新出生嬰兒患病率為1/10 000～1/30 000[1-2]，國(guó)內(nèi)尚無流行病學(xué)報(bào)告[3]。國(guó)外報(bào)道PWS病人兒童和青少年時(shí)期約40%合并病態(tài)性肥胖，成年后該比例增長(zhǎng)至82%～90%[1,4]。肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生可對(duì)生命造成威脅，也令病人融入社會(huì)困難。PWS病人屬于肥胖高發(fā)人群，亦是一類特殊人群。國(guó)內(nèi)、外學(xué)者近20余年對(duì)其認(rèn)識(shí)和治療有了長(zhǎng)足的發(fā)展。減重手術(shù)作為一種外科治療，也成為PWS病人的重要選擇。

PWS的臨床表現(xiàn)和肥胖機(jī)制

PWS相關(guān)基因僅在父源性染色體表達(dá)，在母源性染色體中受抑制。60%～70%病人為父源性染色體(15q11-q13)基因表達(dá)缺失。其微缺失又進(jìn)一步分為Ⅰ型和Ⅱ型，分別缺失7Mb和5Mb。30%～40%病人為母源同源二倍體，三倍體修復(fù)后形成。約3%為印記中心缺失，即父源性染色體15q11-q13區(qū)域源于母源性染色體[5-6]。表達(dá)缺失與編碼表達(dá)小核核糖核蛋白肽N的基因以及非編碼RNA SNORD116有關(guān)[7]。

PWS病人基因表型不盡相同，故臨床表現(xiàn)多種多樣。實(shí)際上不同國(guó)家和民族PWS病人的癥狀比例亦有差別，我國(guó)仍缺乏大樣本資料[3,8]。臨床癥狀總體來說有跡可循。病人嬰兒時(shí)期肌張力低下、吸吮乏力、喂養(yǎng)困難、生長(zhǎng)遲緩，女性陰蒂或小陰唇發(fā)育不全。國(guó)外報(bào)道80%～90%男性合并隱睪。9月齡嬰兒出現(xiàn)食欲和體重增加，6歲后逐漸出現(xiàn)特征性過度攝食癥狀，加上能量需求下降，導(dǎo)致病態(tài)性肥胖。PWS病人體脂大多積聚于腹部、臀部和股部，但與非PWS肥胖病人相比，臟器脂肪較少。隨后，病人智力低下、精神心理障礙以及身材矮小、性腺功能減退、自損性皮炎等癥狀相繼出現(xiàn)?？捎刑卣餍悦嫒?、手足細(xì)小、手狹窄并尺側(cè)平直、脊柱側(cè)凸等體征。2型糖尿病、甲狀腺功能減退也不少見[1,6,8-10]。在一項(xiàng)對(duì)352例PWS的研究中，上述3種遺傳類型的病人出現(xiàn)肥胖或過度攝食癥狀的年齡差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)[11]。

目前的研究仍未完全闡明PWS病人產(chǎn)生過度攝食等相關(guān)癥狀的具體分子機(jī)制[12]。主流觀點(diǎn)認(rèn)為，PWS病人下丘腦激素分泌和飽中樞功能障礙引起能量消耗降低、激素缺乏和攝食行為改變，繼發(fā)性腎上腺和性腺功能減退等。PWS病人體內(nèi)生長(zhǎng)激素缺乏。低生長(zhǎng)激素引起病人肌肉量減少、體脂增加以及生長(zhǎng)遲緩。生長(zhǎng)激素缺乏導(dǎo)致血漿生長(zhǎng)激素釋放肽在各年齡段處于一種高循環(huán)水平狀態(tài)。生長(zhǎng)激素釋放肽由腸道P/D1細(xì)胞分泌，通過下丘腦的中央調(diào)節(jié)機(jī)制刺激食欲、能量代謝和胃動(dòng)力。此外，瘦素、胰肽等內(nèi)分泌因素也可能與PWS病人的多食癥狀有關(guān)[4,13-14]。

PWS病人的早期診斷和治療可減少日后癥狀的發(fā)展。早期診斷主要利用分子遺傳診斷和Cassidy臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)。生長(zhǎng)激素是主要治療，同時(shí)行嚴(yán)格的飲食營(yíng)養(yǎng)管理[1,3]。有研究指出，越早期診斷并應(yīng)用生長(zhǎng)激素等治療，能顯著降低肥胖及其相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，在外表、身高、智力、認(rèn)知、社會(huì)生活方面表現(xiàn)得更好。但成年后仍需多學(xué)科團(tuán)隊(duì)管理，以進(jìn)一步治療[11,15-17]。PWS病人的靜息能量消耗下降，熱能攝入只需推薦的60%～80%。另外還需注意營(yíng)養(yǎng)均衡[18]。

過度攝食是PWS最值得關(guān)注的癥狀。肥胖癥合并高血壓病、糖尿病、脂肪肝、高尿酸血癥、高脂血癥、阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等代謝并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)明顯上升。PWS病人的過度攝食行為無疑會(huì)加重肥胖，進(jìn)一步加重心肺負(fù)荷，促進(jìn)代謝并發(fā)癥發(fā)生的進(jìn)展。

減重手術(shù)應(yīng)用效果

減重手術(shù)已被廣泛證實(shí)，對(duì)成年肥胖癥病人安全有效。減重手術(shù)是目前病態(tài)性肥胖合并代謝并發(fā)癥病人的最有效治療方法[19]。最近幾年已有越來越多的證據(jù)，支持減重手術(shù)在兒童和青少年(2～18歲)能取得良好療效，糖尿病和高血壓的緩解率可優(yōu)于成年人。我國(guó)于2019年編寫第2版《中國(guó)兒童和青少年肥胖癥外科治療指南》[20]。美國(guó)、歐洲等相繼發(fā)布青少年兒童減重手術(shù)治療的相關(guān)指南[21-24]。PWS病人的病態(tài)性肥胖及其代謝并發(fā)癥符合減重手術(shù)的適應(yīng)證，術(shù)后體重下降、代謝并發(fā)癥緩解等療效將為病人帶來收益。

有研究認(rèn)為，PWS人群的死亡率比正常人群高3～20倍，且因肥胖及其并發(fā)癥發(fā)生在青少年甚至兒童時(shí)期引起死亡[25-27]。除了肥胖因素，PWS病人由于本身上呼吸道的低張力、對(duì)低氧血癥和高碳酸血癥的低反應(yīng)性、發(fā)生阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征[28-30]，進(jìn)一步增加呼吸功能衰竭的進(jìn)展和死亡風(fēng)險(xiǎn)。若PWS病人能在青少年時(shí)期控制體重并減少肥胖相關(guān)并發(fā)癥，則有望減少或治愈肥胖相關(guān)疾病，從而延長(zhǎng)病人壽命、提高生活質(zhì)量。

國(guó)內(nèi)、外關(guān)于減重手術(shù)在PWS綜合征病人的應(yīng)用不多。大多數(shù)為病例報(bào)道和病例系列。我國(guó)2010年后發(fā)表的PWS病人減重手術(shù)見表1。國(guó)際上采取減重分析和報(bào)告系統(tǒng)(bariatric analysis and reporting outcome system，BAROS)標(biāo)準(zhǔn)。EWL%為額外體重減輕百分率，EWL=(術(shù)前體重-術(shù)后體重)/(術(shù)前體重-理想BMI對(duì)應(yīng)體重)。理想BMI為25[36]。將減重效果良好或極佳定義為EWL≥50%(極佳為EWL≥75%)，＜50%為減重效果不足，25%～49%為一般，≤24%為失敗[37]。

2010年后，國(guó)外學(xué)者發(fā)表的主要研究和報(bào)告如下。

Alqahtani等[38]對(duì) 24例 PWS病人(男 14例，女 10例)進(jìn)行1∶3的匹配對(duì)照研究，術(shù)式均使用LSG。PWS病人年齡(10.7±3.9)(4.9～18)歲，19例＜14歲。PWS病人術(shù)后 2 年EWL=57.9%±19.4%；術(shù)后 5年 EWL為 38.4%±25.6%，對(duì)照組(非 PWS病人)為 75.4%±28.3%，1例 PWS病人因 OSAS復(fù)發(fā)及心功能衰竭行修正手術(shù)。兩組術(shù)后5年在BMI變化、身高變化及并發(fā)癥(OSAS、高血壓、糖尿病、血脂紊亂)緩解率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但EWL差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.01)。PWS病人中，87.5%OSAS、70%高血壓、100%糖尿病獲得緩解。除1例OSAS復(fù)發(fā)，其余病人的代謝并發(fā)癥皆獲得好轉(zhuǎn)。病人代謝并發(fā)癥緩解效果理想，病人家屬表示更易控制過度攝食行為。Marceau等[39]對(duì)3例年齡(15～16)歲PWS病人行膽胰轉(zhuǎn)流-十二指腸轉(zhuǎn)位術(shù)，進(jìn)行 13～17年的隨訪。2例體重復(fù)增：1例BMI由術(shù)前78.5增至82.4，術(shù)后4年行修正術(shù)后因肺部感染、多器官功能衰竭而死亡；1例術(shù)前BMI為 57.0，術(shù)后 14年 48.4，且高血壓病、糖尿病復(fù)發(fā)。另1例術(shù)后13年(包括1次修正手術(shù))BMI由48.0降至33.0，過度攝食行為易受到控制。Musella等[40]對(duì)3 例(14～18)歲 PWS 病人行 LMGBP，術(shù)前 BMI 51.00±4.13，分別隨訪6個(gè)月、1年、2年，病人高血壓病、OSAS等并發(fā)癥緩解，平均 EWL為(65.7%±11.9%)(56%～79%)，空腹血漿Ghrelin明顯下降。Cazzo等[41]對(duì)1例25歲PWS男性病人行膽胰轉(zhuǎn)流術(shù)，術(shù)前BMI為55，合并糖耐量減低，術(shù)后1年EWL為55%，無糖耐量減低，但回到簡(jiǎn)單的工作崗位。Martinelli等[42]對(duì) 1例 16歲 PWS男性病人行 LSG，術(shù)前 BMI為80.9，合并導(dǎo)致呼吸功能衰竭的重度OSAS、高血壓病以及糖耐量減低，術(shù)后6個(gè)月，EWL為29.2%，代謝并發(fā)癥、情緒及攝食行為獲得改善，更好地進(jìn)行社交活動(dòng)。

上述文獻(xiàn)中，Marceau等[39]和Liu等[35]的結(jié)果顯示PWS病人術(shù)后療效難以長(zhǎng)期維持。Liu等[35]報(bào)道代謝并發(fā)癥好轉(zhuǎn)或緩解僅維持2年，而Marceau等[39]發(fā)表的數(shù)據(jù)不足，因此不能充分說明PWS病人減重術(shù)后不能長(zhǎng)期維持效果。其余研究結(jié)果皆顯示明顯的療效。Alqahtani等[38]納入的PWS病人術(shù)前均未使用生長(zhǎng)激素，所有PWS病人術(shù)后1年EWL≥60%，且所有病人合并OSAS，重度肥胖和OSAS是生長(zhǎng)激素的禁忌證，使用后可增加猝死風(fēng)險(xiǎn)，而LSG術(shù)后體重減輕、OSAS緩解將為生長(zhǎng)激素治療奠定基礎(chǔ)。另外，美國(guó)代謝與減肥外科協(xié)會(huì)發(fā)布的指南認(rèn)為[43]，由于缺少治療方案，可考慮對(duì)PWS病人(尤其合并代謝并發(fā)癥時(shí))進(jìn)行減重手術(shù)。減重術(shù)后病人癥狀得到控制，才有利于進(jìn)一步作出治療方案。

總體隨訪結(jié)果

減重手術(shù)在PWS的應(yīng)用已經(jīng)有40余年。結(jié)合Gibbons等[44]和Liu等[35]對(duì)1974年至2009年間國(guó)外學(xué)者發(fā)表于主要刊物上文獻(xiàn)的術(shù)后效果總結(jié)，共54例 (12例隨訪數(shù)據(jù)缺失)，加上本文所述及2010年后發(fā)表文獻(xiàn)中的43例(1例隨訪數(shù)據(jù)缺失)，共84例。55(65.5%)例病人的隨訪時(shí)間≥3年，29例(34.5%)＜3年，EWL 從-5.9%至 84.2%不等[35,45-46]。隨訪＜3年的29例中，20例獲得減重良好或極佳效果，1例因心功能衰竭死亡。EWL%未達(dá)50%的病人，大多數(shù)代謝并發(fā)癥獲得緩解。隨訪≤6個(gè)月3例，EWL＞24%，并發(fā)癥和PWS相關(guān)癥狀明顯改善?？紤]到肥胖并發(fā)癥會(huì)增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，這樣的術(shù)后效果對(duì)于PWS病人來說無疑是一種收益。隨訪≥3年的55例病人中，按照最后一次隨訪時(shí)間計(jì)算，僅3例獲得減重良好或極佳效果，3例術(shù)后因代謝并發(fā)癥死亡。值得注意的是，在隨訪數(shù)據(jù)較完整的文獻(xiàn)中，PWS病人在術(shù)后1～2年能獲得減重良好效果，并發(fā)癥也明顯改善或緩解。然而隨后EWL逐年遞減，到最后一次隨訪，EWL-5.9%～44.4%不等，即長(zhǎng)期來看術(shù)后減重效果不足。少數(shù)病人代謝并發(fā)癥緩解后復(fù)發(fā)，甚至因此死亡[35,39]。但從Alqahtani等[38]和 Marinari等[47]發(fā)表的 39例(39/55，70.9%)結(jié)果來看，盡管EWL＜50%，代謝并發(fā)癥的治療仍獲得理想的療效，提高病人的生活質(zhì)量。平均EWL分別在術(shù)后5年達(dá)38.4%±25.6%，術(shù)后10年40%±27%。

表1 PWS病人減重手術(shù)前、后情況（n=11）

減重術(shù)式選擇及其療效

在術(shù)式選擇方面，32例行胃袖狀切除(SG)，24例行膽胰分流 (biliopancreatic diversion，BPD)，6例行迷你胃旁路術(shù)(MGBP)，4 例行 BPD-十二指腸轉(zhuǎn)流(duodenal switch，DS)，2例行RY胃旁路術(shù)(RYGB)。胃束帶手術(shù)等基本已退出歷史舞臺(tái)的治療方式，暫不予分析。以下對(duì)前面5種術(shù)式進(jìn)行簡(jiǎn)要分析。

為了獲得更好的療效與安全性，美國(guó)代謝與減重外科學(xué)會(huì)以及我國(guó)指南都推薦兒童和青少年(2～18周歲)減重術(shù)式優(yōu)先考慮SG[20,43]。接受LSG的病人中，Alqahtani等[38]納入24例青少年和兒童PWS的匹配病例對(duì)照研究 (如前所述)，獲得令人滿意的療效。其余5例隨訪時(shí)間＜3年，也顯示手術(shù)療效明顯[31,33-34]。但Liu等[35]術(shù)后隨訪10年發(fā)現(xiàn)，2例病人(15歲和23歲)經(jīng)歷術(shù)后2年的快速減重期后，體重逐年復(fù)增、代謝并發(fā)癥復(fù)發(fā)。

成年人接受BPD或BPD-DS能獲得最好的減重效果及代謝并發(fā)癥緩解率，但術(shù)式過多地改變解剖結(jié)構(gòu)并帶來營(yíng)養(yǎng)缺乏的高風(fēng)險(xiǎn)。目前國(guó)內(nèi)、外的學(xué)會(huì)皆不推薦應(yīng)用于兒童、青少年[20,43,48-49]，但仍可為PWS病人帶來確切療效。Marinari等[47]納入 15例行 BPD的 PWS病人(12～25歲，4例＜18歲)，術(shù)后5年13例EWL＞24%，其中8例＞50%。所有病人代謝并發(fā)癥無復(fù)發(fā)，1例因嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良行修正手術(shù)。經(jīng)Spearman秩檢驗(yàn)分析指出，PWS病人的術(shù)后5年EWL與手術(shù)年齡的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而與生活方式評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.854 8,P＜0.001)，與IQ評(píng)分無關(guān)。生活方式評(píng)分(1、2、3分)以定期參與工作和隨診為最高分。1例12歲手術(shù)、生活方式1分的病人術(shù)后9年體重復(fù)增，并因呼吸功能衰竭死亡。較小樣本的報(bào)道中(共13例)[39,46,50-54]，有8例隨訪時(shí)間≥3年。Brossy[54]報(bào)道的病例術(shù)后3年減重20 kg，可控制攝食。Marceau等[39]報(bào)道如前所述(3例均＜18歲)，4例(87.5%)由于術(shù)后管理不足、過度攝食而體重復(fù)增，無明顯療效[46,52]。其余 5例(1例 13歲)隨訪時(shí)間＜3年。Antal等[53]報(bào)道的13歲女性術(shù)后2年BMI由47.56降至 27.39，重度OSAS緩解而無需吸氧，過度攝食癥狀得到控制，社會(huì)生活改善明顯。另外4例隨訪12～28個(gè)月，EWL分別為36%、50%、58%和62%，代謝并發(fā)癥緩解，過度攝食癥狀和社交、家庭生活明顯改善[50-51,53]。PWS病人接受BPD或BPD-DS可獲得滿意療效，根據(jù)Marinari等[47]的經(jīng)驗(yàn)，保持長(zhǎng)期療效需指導(dǎo)病人維持良好的生活方式。

已有國(guó)外學(xué)者證實(shí)，術(shù)后2年在減重效果和代謝并發(fā)癥緩解方面OAGB不劣于RYGB，但OAGB有更高的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率和膽汁反流的風(fēng)險(xiǎn)[55]。Fong等[33]和Musella等[40]報(bào)道的4例MGBP術(shù)后2年都獲得減重良好效果，2例減重效果極佳，并一直接受精神心理治療。Kobayashi等[56]報(bào)道，1例病人RYGB術(shù)后18個(gè)月EWL為57.8%，代謝并發(fā)癥緩解，并規(guī)律工作。Liu等[35]報(bào)道，1例OAGB術(shù)后78個(gè)月死亡，1例OAGB和1例RYGB術(shù)后減重效果良好或極佳維持5年，但OAGB術(shù)后10年EWL為2.7%，代謝并發(fā)癥無明顯改善，RYGB術(shù)后6年EWL為42.7%且2型糖尿病復(fù)發(fā)、合并高血壓。

PWS病人的過度攝食行為，即使經(jīng)過內(nèi)科治療和飲食控制等綜合管理也難以控制，且暫無藥物能對(duì)其有效抑制[4]。在以上報(bào)道中，5種術(shù)式都能令病人控制該癥狀，這可能與術(shù)后體內(nèi)激素水平改變有關(guān)。數(shù)篇研究中空腹血漿Ghrelin在術(shù)后明顯下降，并觀察到過度攝食行為得到更好控制[33,35,38,40]。已有研究表明，Snord116或Magel2基因微缺失導(dǎo)致Ghrelin異常升高，激活下丘腦多個(gè)區(qū)域而產(chǎn)生包括過度攝食在內(nèi)的PWS相關(guān)癥狀[13]。因此，Ghrelin水平可能與術(shù)后進(jìn)食行為的改變有關(guān)。另外，Liu等[35]于術(shù)后第1年檢測(cè)到病人體內(nèi)Ghrelin水平明顯下降，5例EWL為47.9%±23.6%(27.7%～87.8%)，但未在全部隨訪過程中檢測(cè)Ghrelin。病人隨后不能有效控制過度攝食癥狀，最終肥胖及代謝并發(fā)癥復(fù)現(xiàn)。

有研究指出，PWS病人有輕度至中度的智力障礙，對(duì)時(shí)空認(rèn)知、比喻理解等存在缺陷，也難以自我決定和適應(yīng)變化；情感方面，難以辨認(rèn)他人情感，易怒、缺乏同理心[57]。認(rèn)知缺陷和精神心理欠佳會(huì)使病人依從性差而對(duì)減重手術(shù)療效產(chǎn)生負(fù)面影響[58]。筆者注意到，能保持較好療效的病人(包括成年人及未成年人)，都獲得較好的社會(huì)和家庭支持[38,41-42,47]。考慮到PWS病人的特點(diǎn)，減重效果的標(biāo)準(zhǔn)或許應(yīng)調(diào)整，如采取Mason等[59]發(fā)表的標(biāo)準(zhǔn)——以EWL≥25%定義為成功的減重效果，同時(shí)將OSAS、高血壓、糖尿病等代謝并發(fā)癥的緩解和過度攝食癥狀的控制納入評(píng)估。

總結(jié)與展望

減重手術(shù)對(duì)于PWS的療效和術(shù)式選擇仍需更多長(zhǎng)期隨訪的實(shí)例和更高級(jí)的證據(jù)?？傊琍WS病人接受減重手術(shù)能獲得一定療效，在一定程度上減緩肥胖和相關(guān)代謝并發(fā)癥的進(jìn)展，特別是OSAS獲得緩解，病人呼吸功能得到改善并更好地控制攝食行為而預(yù)防過度攝食的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。難點(diǎn)則在于長(zhǎng)期保持療效和幫助病人進(jìn)一步融入社會(huì)。根據(jù)筆者單位對(duì)PWS的診治經(jīng)驗(yàn)，要長(zhǎng)久維持減重效果并預(yù)防并發(fā)癥發(fā)生及復(fù)發(fā)，提高病人及其家庭的生活質(zhì)量。術(shù)后需多學(xué)科團(tuán)隊(duì)管理的參與，保證病人定期復(fù)查并提供專業(yè)意見。家庭和社會(huì)各界的支持同樣重要。