林永娟 李會(huì)穎 黃明敏 尹震宇 吳劍卿

軟腦膜轉(zhuǎn)移（leptomeningeal metastasis, LM）是晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，發(fā)生率約為5%[1]，隨著表皮生長因子受體拮抗劑（epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors,EGFR-TKIs）的廣泛應(yīng)用，NSCLC患者生存期顯著延長，LM的發(fā)生率也隨之增加。據(jù)報(bào)道，LM在EGFR突變?nèi)巳褐邪l(fā)生率達(dá)到9.4%[2]。LM病情進(jìn)展迅速，預(yù)后極差，中位生存期不足3個(gè)月[3]，早期的診斷和及時(shí)的治療具有重要的臨床意義。目前LM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是腦脊液（cerebrospinal fluid, CSF）細(xì)胞學(xué)檢查，但陽性率低，且檢查結(jié)果會(huì)受標(biāo)本的采集、檢測時(shí)間以及檢測方法的影響[4]。頭顱磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）可進(jìn)一步提高LM診斷的敏感性，但神經(jīng)影像學(xué)上LM病灶往往為軟腦膜的增厚、結(jié)節(jié)，臨床無法動(dòng)態(tài)檢查MRI評(píng)估療效[5]。外周血腫瘤標(biāo)志物（tumor markers, TM）是肺癌早期診斷和動(dòng)態(tài)評(píng)估療效的重要指標(biāo)，CSF中TM同樣穩(wěn)定[6]，但是作為LM輔助診斷是否具有較高的敏感性和特異性，以及是否可以動(dòng)態(tài)評(píng)估有待證實(shí)。因此，我們對(duì)臨床用于肺癌診斷的4項(xiàng)血清TM[癌胚抗原（carbohydrate antigen, CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen-125, CA125）、細(xì)胞角蛋白19片斷抗原（cytokeratin 19 fragments, CYFRA21-1）和神經(jīng)元烯醇化酶（neurone specific enolase, NSE）]進(jìn)行CSF和血清的同步檢測，目的是對(duì)此4種TM在肺癌LM輔助診斷中的應(yīng)用進(jìn)行評(píng)價(jià)，旨在提高肺癌LM輔助診斷的敏感性，并進(jìn)一步討論TM在評(píng)估該人群治療效果中的臨床意義。

1 材料和方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 LM組 回顧性分析2016年12月-2019年9月于南京鼓樓醫(yī)院就診的NSCLC伴LM患者，入組標(biāo)準(zhǔn)：①病理明確的NSCLC病史；②腦脊液細(xì)胞學(xué)找到惡性腫瘤細(xì)胞和/或新發(fā)的臨床系統(tǒng)癥狀/體征合并典型的MRI影像學(xué)表現(xiàn)；③頭顱MRI未見直徑超過1 cm腦轉(zhuǎn)移瘤病灶；④半年內(nèi)無顱腦外傷、腦炎及腦部放療史。其中32例診斷為LM，最終入組可獲得同期CSF及血清TM的患者19例。所有患者均有靶點(diǎn)突變，前期接受過相關(guān)治療（包括手術(shù)、靶向藥物、多線化療、免疫治療等）。其中11例患者LM后植入Ommaya囊，間斷引流CSF和接受鞘內(nèi)化療（表1）。

表 1 LM組和NMNDs組患者臨床特征比較Tab 1 Clinical characteristics of the LM patients and NMNDs patients

1.1.2 對(duì)照組 收集同期南京鼓樓醫(yī)院就診的2,258例IV期NSCLC患者（NSCLC組）血清TM、27例中樞神經(jīng)系統(tǒng)良性腫瘤（nonmalignant neurological diseases, NMNDs）患者（NMNDs組）的CSF和血清TM作為對(duì)照，上述患者原發(fā)病均經(jīng)過病理確診，其中原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤患者22例，腦膜瘤患者5例。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 腦脊液常規(guī)、生化檢查及細(xì)胞學(xué)檢測 所有LM組、NMNDs組患者均經(jīng)過腰椎穿刺取得CSF，行CSF常規(guī)、生化及細(xì)胞學(xué)檢測。記錄CSF白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、葡萄糖、氯化物以及CSF總蛋白。腰椎穿刺和經(jīng)Ommaya囊引流CSF是LM患者診斷和治療中的一部分，其中植入Ommaya囊患者共11例，在接受鞘內(nèi)化療患者每次治療前留取經(jīng)Ommaya囊引流的CSF，即腦室內(nèi)CSF，完善相關(guān)指標(biāo)檢測，診斷和評(píng)估治療療效。經(jīng)Ommaya囊取CSF時(shí)，常規(guī)消毒后用頭皮針插入Ommaya囊內(nèi)，抽出并丟棄囊和管內(nèi)3 mL左右CSF，然后再留取7 mL左右CSF行檢查評(píng)估。

1.2.2 腫瘤標(biāo)志物檢測 采用一次性含分離膠及真空促凝劑管采集患者外周靜脈血2 mL，3,000g，離心10 min，收集上清。采用無菌采樣管收集CSF 3 mL。血清及CSF中TM均按全自動(dòng)電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀標(biāo)準(zhǔn)程序檢測，分別檢測：CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE水平。所有標(biāo)本都在收集2 h內(nèi)完成檢測。陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)：血清TM檢測結(jié)果超過參考范圍為陽性，即CEA＞4.7 ng/mL，CA125＞30 U/mL，CYFRA21-1＞5.5 ng/mL，NSE＞14.6 ng/mL。CSF中TM目前尚無標(biāo)準(zhǔn)的參考范圍，考慮到正常情況下CSF中幾乎檢測不到TM，因此，將CSF中TM濃度高于血清參考范圍作為陽性界值。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，呈正態(tài)分布的計(jì)量資料采用（Mean±SD）表示，配對(duì)設(shè)計(jì)的兩樣本均數(shù)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用百分?jǐn)?shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。Kappa檢驗(yàn)行一致性分析。P＜0.05認(rèn)為差異顯著，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 LM組與NMNDs組臨床資料比較 LM組共納入19例，男性6例，女性13例，年齡39歲-62歲，平均（51.3±4.9）歲。NMNDs組共27例，男性10例，女性17例，年齡38歲-69歲，平均（49.2±3.1）歲。LM組與NMNDs組之間性別、年齡、吸煙史、卡氏功能評(píng)分（Karnofsky performance status, KPS）、臨床癥狀、顱內(nèi)壓增高比例均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，LM組13例（68.4%）觀察到MRI異常，NMNDs組26例（96.3%）觀察到MRI異常，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.089），詳見表1。

2.2 NSCLC組、LM組及NMNDs組TM水平比較 LM組4項(xiàng)血清TM水平及TM檢出陽性率與NSCLC組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，見表2）。與NMNDs組比較，無論是血清還是CSF中4項(xiàng)TM水平，LM組均明顯高于NMNDs組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。對(duì)于NMNDs組，血清與CSF中TM水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖1）。對(duì)于LM組，CSF中CEA、CYFRA21-1及NSE水平均高于血清，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），而CA125水平，CSF與血清中水平不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），見圖1。

表 2 NSCLC組、LM組、NMNDs組的血清、腦脊液TM濃度比較Tab 2 The comparison of serum/CSF levels of TM in NSCLC group, LM group and NMNDs group

表 3 CSF中TM檢測對(duì)LM輔助診斷的相關(guān)指標(biāo)比較（%）Tab 3 The comparison of four TM in CSF as an indicator for diagnosis of LM (%)

2.3 NMNDs組和LM組TM檢出陽性率比較 對(duì)兩組血清及CSF中TM陽性檢出率進(jìn)行分析比較：NMNDs組血清CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE檢出陽性率分別為7.4%、18.5%、14.8%、11.1%；CSF檢出陽性率分別為11.1%、14.8%、7.4%、11.1%；NMNDs組血清與CSF中TM檢出陽性率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。LM組血清CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE檢出陽性率分別為63.2%、47.3%、47.4%、31.6%；CSF檢出陽性率分別為68.4%、47.4%、63.2%、68.4%，LM組血清與CSF中TM檢出陽性率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。此外，與NMNDs組相比，LM組4項(xiàng)TM檢出陽性率均明顯高于NMNDs組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 CSF中4種TM檢測對(duì)LM輔助診斷價(jià)值 由表3可見，LM組CSF中CYFRA21-1敏感性和陰性預(yù)測值最高，CEA特異性和陽性預(yù)測值最高。將CSF中4種TM進(jìn)行了組合，聯(lián)合檢測時(shí)有任一項(xiàng)TM超過臨界值既判定為陽性，則聯(lián)合檢測可提高輔助診斷LM的敏感性和陰性預(yù)測值。如果聯(lián)合檢測時(shí)所有TM超過臨界值既判定為陽性，則可提高特異性和陽性預(yù)測值。在這些組合中，CEA或NSE任一項(xiàng)超過臨界值則敏感性和陰性預(yù)測值100.0%，特異性74.1%。CYFRA21-1和NSE同時(shí)超過臨界值時(shí)特異性和陽性預(yù)測值100.0%，敏感性78.9%。

2.5 LM組不同亞組人群中TM檢測結(jié)果的比較 本研究中CSF細(xì)胞學(xué)確診人群即CSF(+)組共14例，MRI特異性改變?nèi)巳杭碝RI(+)組共13例，其中MRI與CSF細(xì)胞學(xué)共同陽性人群即CSF(+)MRI(+)共8例。與MRI(+)組相比，CSF(+)組4種TM檢出陽性率均高于MRI(+)組；其中，CSF(+)MRI(-)組人群CSF中TM檢出陽性率高于CSF(+)MRI(+)人群以及CSF(-)MRI(+)，但差異不顯著（P＞0.05）。CSF(+)組與MRI(+)血清TM檢出陽性率差別不明顯，同時(shí)CSF(+)MRI(-)、CSF(+)MRI(+)與CSF(-)MRI(+)人群血清TM檢出陽性率無明顯差別，均不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），結(jié)果見圖2。

2.6 LM組血清與CSF中TM檢測結(jié)果一致性分析 本研究采用線性加權(quán)kappa系數(shù)，分析血清與CSF中TM對(duì)19例NSCLC伴LM診斷的一致性，結(jié)果顯示，血清與CSF中TM的檢測情況對(duì)NSCLC伴LM診斷結(jié)果不一致，其中CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE的加權(quán)kappa系數(shù)分別為0.038、0.578、0.066、0.163，不具有相關(guān)性（P＞0.05）（表4）。

2.7 腰椎穿刺和腦室中CSF檢測對(duì)比 經(jīng)腰椎穿刺獲取的CSF中，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、葡萄糖、蛋白定量、氯化物、CEA、CA125、CYFRA21-1、NSE值稍高于腦室中CSF相關(guān)數(shù)值，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)兩組無差異（表5，P＞0.05）。

2.8 動(dòng)態(tài)監(jiān)測CSF中TM預(yù)測意義 動(dòng)態(tài)監(jiān)測治療過程中CSF和血清TM變化，代表性結(jié)果如圖3所示。2例患者分別進(jìn)行了8次和7次經(jīng)Ommaya囊鞘內(nèi)注射化療。與血清TM相比，患者1的CSF中CEA和CA-125水平顯著升高，在鞘內(nèi)化療后降至正常值，CSF細(xì)胞學(xué)提示惡性細(xì)胞完全被清除，隨訪中患者血清CEA和CA125不斷增加，預(yù)示著顱外病灶的復(fù)發(fā)，而CSF中TM保持正常，與LM癥狀未復(fù)發(fā)一致（圖3A和圖3B）?；颊?在診斷LM時(shí)CSF中CEA和CYFRA21-1升高，而相應(yīng)的血清水平持續(xù)正常，并且CSF中TM水平持續(xù)增加，直到LM進(jìn)展死亡為止（圖3C和圖3D）。該患者的CSF細(xì)胞學(xué)始終可查見惡性細(xì)胞。

3 討論

LM是NSCLC最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，致殘率和致死率高[7]。其中50%以上LM患者最終死于LM進(jìn)展，預(yù)后極差[8]。LM起病隱襲，臨床癥狀缺乏特異性[9]，常常發(fā)現(xiàn)不及時(shí)，導(dǎo)致患者錯(cuò)過了最佳治療時(shí)機(jī)。因此，對(duì)于LM的早期診斷、及時(shí)治療，能夠改善患者生活質(zhì)量，延長肺癌患者生存時(shí)間。

表 4 四種TM的Kappa一致性分析Tab 4 Kappa consistency analysis of four TM

表 5 經(jīng)腰椎穿刺和腦室引流腦脊液對(duì)比Tab 5 Comparison of assay results in CSF obtained from lumbar puncture and ventricular

圖 1 LM組與NMNDs組CSF及血清中四種TM的濃度比較（P＜0.05）。A: CEA；B: CA125；C: CYFRA21-1；D: NSE。Fig 1 The comparison of the concentration of four TM between LM group and NMNDs group (P＜0.05). A: CEA; B: CA125; C: CYFRA21-1; D: NSE.

目前，關(guān)于LM診斷的金標(biāo)準(zhǔn)仍然是CSF細(xì)胞學(xué)檢出癌細(xì)胞，特異性高達(dá)100%，但敏感性僅50%[1]，反復(fù)腰椎穿刺可進(jìn)一步提高敏感性[10,11]，但患者常難以配合。雖然MRI異常有助于LM的診斷，但報(bào)道顯示，約50%患者的MRI增強(qiáng)無法發(fā)現(xiàn)強(qiáng)化灶，或因MRI結(jié)果模棱兩可，無法作為診斷依據(jù)[12]。本研究中，19例LM患者中有13例（68.4%）MRI見腦膜強(qiáng)化灶，14例（73.7%）CSF發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，敏感性高于MRI檢查。由此可見，臨床上肺癌伴LM漏診現(xiàn)象時(shí)有發(fā)生，需要引起臨床重視，亟待提高NSCLC患者LM的診斷水平。肺癌4項(xiàng)CEA、NSE、CYFRA21-1和NSE是臨床上常用于輔助診斷肺癌的指標(biāo)[13]，也可以在CSF中進(jìn)一步分析追蹤，但其對(duì)肺癌伴LM的診斷價(jià)值如何有待進(jìn)一步研究，因此，本研究探討了血清及CSF中CEA、NSE、CYFRA21-1和NSE對(duì)肺癌伴LM的輔助診斷價(jià)值。

文獻(xiàn)[14]報(bào)道，CSF中TM可用于LM的早期輔助診斷。CSF中TM的異常主要是因?yàn)閇15]：①血腦屏障的破壞，血清中TM擴(kuò)散至CSF中；②顱內(nèi)惡性細(xì)胞產(chǎn)生釋放入CSF中。本研究中，19例LM患者血清中TM水平及檢出陽性率與肺腺癌IV期患者TM一致，而無論血清還是CSF中TM檢測水平和檢出陽性率均明顯高于NMNDs組，且有顯著差異性。由此可見，血清和CSF中TM可作為肺癌伴LM的輔助診斷及鑒別診斷的重要指標(biāo)。血清和CSF中TM濃度同時(shí)升高很常見，但也有文獻(xiàn)[16]報(bào)道，血清CEA升高的LM患者，常常并不同時(shí)出現(xiàn)CSF中CEA升高。本研究中，LM組CSF中TM濃度高于血清，且LM患者血清TM與CSF中TM檢出情況不一致，提示CSF中TM的升高與鞘內(nèi)合成相關(guān)，也較血清濃度更為顯著，對(duì)于肺癌伴LM早期診斷具有一定的提示意義，對(duì)臨床上疑似LM的所有患者均應(yīng)進(jìn)行CSF的檢測，而不僅僅依賴于血清TM的情況。

TM是機(jī)體對(duì)癌細(xì)胞反應(yīng)過程中合成和釋放的一類物質(zhì)。據(jù)報(bào)道，CSF中TM水平的高低與CSF中癌細(xì)胞數(shù)量呈正比[17]。在我們的研究中，與經(jīng)CSF細(xì)胞學(xué)確診人群相比，經(jīng)MRI確診人群CSF中TM檢出陽性率更低，分析可能與細(xì)胞學(xué)陽性人群CSF中癌細(xì)胞數(shù)量更多相關(guān)。因此，臨床實(shí)踐中，針對(duì)MRI陽性但CSF細(xì)胞學(xué)陰性人群，可嘗試其他癌癥篩查手段或組合多種TM進(jìn)一步輔助診斷。當(dāng)然，CSF中不同TM診斷的敏感性不同[14,18,19]，本研究CSF中CYFRA21-1敏感性最高，達(dá)到88.2%，CEA特異性最高，達(dá)到92.3%，尤其是TM的聯(lián)合檢測能進(jìn)一步提高LM診斷的敏感性和特異性，改善由于當(dāng)前診斷方法如CSF細(xì)胞學(xué)或MRI手段不靈敏引起的治療延遲。值得注意的是，臨床上CSF中TM的升高常常早于MRI異常[20]，故對(duì)NSCLC患者，如出現(xiàn)可疑的LM癥狀者，任一項(xiàng)TM的異常都具有重要的提示作用，利用CSF中TM的指標(biāo)，有助于診斷和治療LM，對(duì)該亞群患者預(yù)后的改善具有非常重要的臨床意義?？傊cCSF細(xì)胞學(xué)和MRI相比，尋找具有高敏感性CSF中TM對(duì)LM診斷可能更加有效。

圖 2 LM組不同人群中腦脊液和血清的TM檢測陽性率的比較。A：腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性人群與磁共振異常人群CEA的陽性率；B：腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性人群與磁共振異常人群CA125的陽性率；C：腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性人群與磁共振異常人群CYFRA21-1的陽性率；D：腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性人群與磁共振異常人群NSE的陽性率。CSF(+)：腦脊液細(xì)胞學(xué)陽性人群。CSF(-)：腦脊液細(xì)胞學(xué)陰性人群。MRI(+)：磁共振異常人群。MRI(-)：磁共振無異常人群。Fig 2 The detection rates of four TM in CSF and Serum in different populations of LM groups. A: The detection rates of CEA between CSF(+)and MRI(+); B: The detection rates of CA125 between CSF(+) and MRI(+); C: The detection rates of CYFRA21-1 between CSF(+) and MRI(+); D: The detection rates of NSE between CSF(+) and MRI(+). CSF(+): Patients with malignant tumor cells in CSF. CSF(-): Patients with no malignant tumor cells in CSF. MRI(+): Patients with abnormal MRI finds; MRI(-): Patients with normal MRI finds.

鞘內(nèi)化療是LM有效治療手段之一，經(jīng)Ommaya囊腦室內(nèi)注射和腰椎穿刺鞘內(nèi)注射是LM鞘內(nèi)化療兩種給藥模式[21,22]，其中經(jīng)Ommaya囊腦室內(nèi)注射具有操作便捷、可重復(fù)引流、反復(fù)給藥、藥物濃度更高更均勻等優(yōu)點(diǎn)，專家更推薦經(jīng)Ommaya囊腦室內(nèi)化療[23]。目前，關(guān)于不同穿刺部位的CSF中TM用于評(píng)估LM的診斷和治療價(jià)值未見臨床報(bào)道，本研究發(fā)現(xiàn)，Ommaya囊的LM患者共11例，其CSF常規(guī)、生化、TM檢測濃度與經(jīng)腰椎穿刺檢測水平無明顯差異，結(jié)果證明經(jīng)Ommaya囊腦室內(nèi)CSF與腰椎穿刺CSF同樣具有診斷價(jià)值，可作為肺癌LM診斷和鑒別診斷的重要指標(biāo)，且在治療過程中可動(dòng)態(tài)監(jiān)測CSF中相關(guān)指標(biāo)，用于評(píng)估治療療效。

圖3 2例患者經(jīng)Ommaya囊鞘內(nèi)化療前取腦脊液/血清監(jiān)測腫瘤指標(biāo)的動(dòng)態(tài)變化。病例1（A和B）；病例2（C和D）。A：病例1的CSF中CEA水平高于血清，隨著鞘內(nèi)治療有效CSF中CEA下降，最終血清CEA升高提示全身性（非中樞神經(jīng)系統(tǒng)）復(fù)發(fā)；B：病例1的CSF和血清CA125差異不大，隨著疾病進(jìn)展CSF中CA125未見升高，血清CA125明顯升高提示顱外進(jìn)展；C：病例2診斷LM時(shí)CSF中CEA升高，而血清CEA基本正常，隨著LM進(jìn)展，CSF和血清中CEA水平明顯增加，直到死亡之前CSF水平總是高于血清；D：隨著LM進(jìn)展，病例2血清和CSF中CYFRA21-1水平逐漸增加，直到死亡之前CSF水平總是高于血清。Imp：改善；Rel：復(fù)發(fā)。Fig 3 CSF and serum TM levels were determined prior to each intrathecal chemotherapy via Ommaya reservoirs in 2 LM patients. Patient 1 (A-B)and Patient 2 (C-D). A: The CSF CEA levels were higher than the serum in patient 1, but with successful intrathecal chemotherapy, CEA levels decreased in CSF, while they increased in serum, heralding extrathecal lesions relapse; B: The CSF and serum levels of CA125 were not significantly different in patient 1. With the progression of the disease, CSF CA125 levels did not increase, while serum CA125 levels significantly increased,suggesting extracranial progression; C: The CSF CEA levels were increased at diagnosis of LM, while serum CEA levels were normal. Then both CSF and serum CEA levels increased over time due to the progression of LM, with CSF CEA levels persistently being higher than in serum until death;D: With the progession of LM, both the serum and CSF levels of CYFRA 21-1 gradually increased, meanwhile the levels of CYFRA21-1 in CSF were continuously higher than in serum until death. Imp: Improvement; Rel: Relapse.

縱向的評(píng)估可以更有效檢測疾病活動(dòng)和治療反應(yīng)，對(duì)于LM患者的療效評(píng)價(jià)至關(guān)重要。LM患者療效評(píng)價(jià)主要依賴于RANO評(píng)分、CSF中細(xì)胞學(xué)以及影像學(xué)MRI。但存在以下局限：①RANO主要根據(jù)患者神經(jīng)系統(tǒng)功能的缺失進(jìn)行評(píng)分，研究報(bào)道[24]顯示，LM患者治療主要表現(xiàn)為顱高壓得到改善，而神經(jīng)系統(tǒng)功能缺失難以逆轉(zhuǎn)；且RANO主觀性強(qiáng)，易受干擾[25]。②有研究者利用液體活檢檢測CSF中惡性細(xì)胞是否清除[26]，但沒有證據(jù)表明CSF中細(xì)胞學(xué)轉(zhuǎn)陰與LM患者臨床獲益相關(guān)，同時(shí)該檢查具有創(chuàng)傷性，敏感性低[27]，陰性結(jié)果僅代表檢測的CSF的結(jié)果，并不能證明蛛網(wǎng)膜下腔或腦膜中病灶的縮小，故用CSF細(xì)胞學(xué)檢測作為評(píng)估LM治療有效并不可靠。③LM患者中20%-30%的MRI是正常的，其次LM的病灶在MRI上主要表現(xiàn)為結(jié)節(jié)、強(qiáng)化增厚，病灶無法測量[28]；同時(shí)LM患者的治療往往清除的是漂浮在CSF中的惡性細(xì)胞，對(duì)于LM病灶往往無法有效清除[29]，故影像學(xué)的療效評(píng)價(jià)仍存在挑戰(zhàn)。

臨床工作中常常將血清TM縱向變化用于復(fù)發(fā)判定、療效評(píng)估，也有小型臨床研究連續(xù)監(jiān)測CSF中TM水平評(píng)估治療反應(yīng)[30]。本研究中有2例LM患者周期性經(jīng)Ommaya囊腦室內(nèi)化療中，監(jiān)測CSF和血清中TM的縱向變化，分別評(píng)估顱內(nèi)和顱外腫瘤的療效反應(yīng)，可操作性強(qiáng)，且具有較好的臨床指導(dǎo)意義。因此，監(jiān)測血清及CSF中TM有助于選擇可能從進(jìn)一步的治療中獲益的人群。但本研究樣本量偏少，且均為腺癌，因此，CSF中TM是否對(duì)不同病理類型的肺癌同樣具有指導(dǎo)作用，不同的TM對(duì)LM中不同人群是否檢測意義不同，以及血清和CSF中TM是否能夠分別代表顱外和顱內(nèi)縱向預(yù)測評(píng)估的指標(biāo)，仍有待于后期更大規(guī)模樣本的研究。

綜上所述，血清及CSF中TM的檢測可提高LM診斷的敏感性，且不同途徑CSF中的TM均具有診斷價(jià)值和鑒別能力。TM不僅僅是NSCLC患者早期LM輔助診斷的重要指標(biāo)，動(dòng)態(tài)觀察CSF中TM的演變規(guī)律也有助于臨床判斷病情進(jìn)展、治療反應(yīng)以及評(píng)估預(yù)后的重要參考因素，當(dāng)然，相關(guān)研究結(jié)論還需要更多臨床數(shù)據(jù)進(jìn)一步評(píng)估驗(yàn)證。

Author contributions

Huang MM, Yin ZY and Wu JQ conceived and designed the study. Lin YJ and Li HY contributed analysis tools and analyzed the data. Lin YJ, Li HY and Wu JQ provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. All authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.