何天煜 曹金林 徐金明 呂望 胡堅(jiān)

肺癌是目前全球發(fā)病率和死亡率最高的腫瘤類型（分別占發(fā)病總數(shù)的11.6%和癌癥死亡總數(shù)的18.4%）[1]其中非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）約占肺癌總數(shù)的85%。隨著計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography, CT）等影像學(xué)篩查手段的普及，肺癌的病理類型已經(jīng)發(fā)生了顯著變化。以往肺癌病理類型以中央型肺鱗癌為主，且確診時(shí)多已為晚期而失去根治機(jī)會(huì)，預(yù)后較差；目前腺癌的發(fā)病率明顯上升，已經(jīng)超過(guò)鱗癌成為最常見(jiàn)的肺癌類型，其在CT影像上多表現(xiàn)為周圍型的孤立性肺結(jié)節(jié)、磨玻璃樣結(jié)節(jié)等，且大多為早期，因而也具有更大的治療價(jià)值。

目前，手術(shù)切除腫瘤仍然是可切除的早期NSCLC的首選，且解剖性肺葉切除優(yōu)于楔形切除，I期腫瘤可首選電視輔助胸腔鏡手術(shù)切除（video assisted thoracoscopic surgery,VATS）。對(duì)于不愿意承擔(dān)手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，或者手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)非常高的患者，根治性放療［包括立體定向放射治療（stereotactic body radiation therapy, SBRT/SABR）或低分次照射高劑量放療］多為非手術(shù)治療的首選[2]。另外，微創(chuàng)介入技術(shù)的不斷發(fā)展完善，使得肺癌的治療具有了更多的選擇，例如經(jīng)皮消融治療、光動(dòng)力治療等方案也逐漸成為臨床上的可選方案，其同時(shí)也具有手術(shù)治療所不具備的優(yōu)勢(shì)。本文將分別就這些目前臨床上常見(jiàn)的肺癌的微創(chuàng)介入治療的作用原理、優(yōu)勢(shì)、不足及展望做一評(píng)述。

1 SBRT

從前臨床上早期無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除的NSCLC患者往往需要接受傳統(tǒng)放療，而其效果往往難以令人滿意，約有60%-70%的患者原發(fā)腫瘤難以得到長(zhǎng)期控制，超過(guò)1/2的患者最終死于腫瘤進(jìn)展，2年生存率低于40%[3,4]。近十余年來(lái)SBRT的出現(xiàn)使超過(guò)90%的無(wú)法手術(shù)的腫瘤和I期可手術(shù)的NSCLC的整體生存率較傳統(tǒng)放療得到極大的提高[6]，目前美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network, NCCN）、歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)（European Society for Medical Oncology, ESMO）、歐洲放射腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)（European Society of Radiotherapy and Oncology, ESTRO）等肺癌臨床指南已經(jīng)將SBRT列為早期不可手術(shù)NSCLC患者的一線治療方案。

SBRT采用高度精確的立體定向技術(shù)實(shí)現(xiàn)對(duì)目標(biāo)區(qū)域的定位，確定放射野的數(shù)量和角度，將根治性的放射劑量通過(guò)外照射的方式聚焦到腫瘤部位，達(dá)到殺滅腫瘤的目的，同時(shí)放射劑量在目標(biāo)幾毫米外急劇減少，使附近重要結(jié)構(gòu)免受輻射損傷[4,6,7]。有研究[8]表明SBRT可以引起免疫激活細(xì)胞的增加和免疫抑制細(xì)胞的降低。另有作者認(rèn)為放療可以通過(guò)上調(diào)抗原表達(dá)、抗原處理、主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex, MHC）分子和共刺激信號(hào)，增加腫瘤免疫原性，通過(guò)改變細(xì)胞因子平衡來(lái)克服免疫抑制腫瘤的微環(huán)境，以及招募抗原提呈和免疫效應(yīng)細(xì)胞，從而產(chǎn)生對(duì)腫瘤的免疫學(xué)作用[9]，這也揭示了SBRT與免疫治療聯(lián)合作用的新的研究方向。

目前已有大量相關(guān)的臨床研究顯示SBRT具有顯著高于傳統(tǒng)放療的局部控制率和長(zhǎng)期生存率，原發(fā)腫瘤以及局部受累肺葉的控制率高達(dá)90.2%-92.6%，3年總生存率達(dá)55.8%-95.0%，3年無(wú)病生存率達(dá)48.3%-86.0%（表1）。也有研究[10]認(rèn)為其對(duì)于早期肺癌的總生存率高于楔形切除，而可與標(biāo)準(zhǔn)肺葉切除相媲美，但目前仍沒(méi)有證據(jù)支持可手術(shù)且風(fēng)險(xiǎn)較低的早期肺癌患者應(yīng)接受SBRT治療。

關(guān)于SBRT的風(fēng)險(xiǎn)，Woody等[11]的一項(xiàng)研究顯示鱗狀組織亞型、年輕、較少的共病、較高的體重指數(shù)、較高的正電子發(fā)射斷層攝影標(biāo)準(zhǔn)化攝取值、中央型腫瘤和較低的輻射劑量與局部治療失敗風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，其中鱗狀細(xì)胞亞型是最強(qiáng)的預(yù)測(cè)因子，鱗癌患者SBRT的失敗率明顯高于非特殊的腺癌或NSCLC患者，3年累積局部失敗率分別為18.9%、8.7%和4.1%。Baine等[12]的一項(xiàng)多機(jī)構(gòu)分析也證實(shí)鱗癌具有更高的局部失敗率、局部和遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)和較差的總生存率。

SBRT的常見(jiàn)不良反應(yīng)包括中央氣道損傷、食管不良反應(yīng)、血管損傷、胸壁疼痛、放射性肺炎等[13,14]。對(duì)于不同部位的肺癌病灶，SBRT的治療毒性反應(yīng)不同。Timmerman等[7]進(jìn)行的一項(xiàng)前瞻性II期臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)了70例接受高劑量SBRT（1周-2周內(nèi)共三個(gè)階段總計(jì)60 Gy-66 Gy劑量照射）的早期NSCLC患者，共有14例患者發(fā)生3級(jí)-5級(jí)毒性反應(yīng)。在發(fā)生毒性反應(yīng)的患者中，周圍型肺癌接受治療的患者2年免受嚴(yán)重毒性影響的比例為83%，而中央型肺癌接受治療的患者僅為54%。作者認(rèn)為高劑量SBRT不應(yīng)用于中央氣道附近腫瘤患者，因其毒性反應(yīng)過(guò)大。

此外，也有SBRT用于局部進(jìn)展、多原發(fā)灶肺癌患者治療的報(bào)道，但目前為止都是回顧性的研究，這可能成為一個(gè)較有前景的研究方向。Paul等[15]的一項(xiàng)回顧性研究認(rèn)為雖然對(duì)于＜2 cm的腫瘤行SBRT與手術(shù)治療的3年生存率無(wú)明顯差異（SBRTvs手術(shù)：82.6%vs86.4%），但對(duì)于＜5 cm的腫瘤，手術(shù)治療能明顯提高患者的3年生存率（SBRTvs手術(shù)：80.0%vs90.3%）。由于采用SABR治療早期可手術(shù)肺癌將是肺癌護(hù)理的一個(gè)模式轉(zhuǎn)變，因此在廣泛應(yīng)用于實(shí)踐之前，尤其是應(yīng)用于局部進(jìn)展期肺癌患者，有必要進(jìn)行進(jìn)一步深入的評(píng)估。

2 經(jīng)皮穿刺消融治療

對(duì)于不適合或不愿意接受手術(shù)的患者，SBRT已經(jīng)成為目前可行的替代方案，且已被證明對(duì)于I期周圍型肺癌可達(dá)到90%左右的5年局部控制率，并被指南推薦。然而，這種技術(shù)可能受限于中央型肺癌或毗鄰胸壁的肺癌，且會(huì)導(dǎo)致更高的并發(fā)癥發(fā)生率，主要包括肺出血、肝纖維化（≥3級(jí)）及胸壁疼痛。經(jīng)皮消融治療是另一種具有良好前景的微創(chuàng)療法。目前常用的消融方式包括熱消融（thermal ablation, TA）和不依賴熱殺傷效應(yīng)的冷凍消融（cryoablation, CRA），前者又包括射頻消融、微波消融、激光消融。Uhlig等[16]回顧性研究了1,102例行TA治療及27,732例行SBRT治療的I期NSCLC患者，結(jié)果顯示TA和SBRT治療后的總生存期無(wú)顯著差異（1年：85.4%vs86.3%，2年：65.2%vs64.5%，3年：47.8%vs45.9%，5年：24.6%vs26.1%），可見(jiàn)TA具有不亞于SBRT的治療效果。另外，有報(bào)道表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor,EGFR）突變的患者在接受EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors, TKIs）過(guò)程中，聯(lián)合射頻或微波消融局部耐藥病灶，可以提高腫瘤局部控制率[17]。

2.1 射頻消融（radiofrequency ablation, RFA） 射頻消融治療肺癌最早在1995年由Goldberg等[18]報(bào)道于兔肺癌模型，并于2000年由Dupuy等[19]首次報(bào)道應(yīng)用于患者。臨床上RFA通常是在CT或超聲定位下確定穿刺部位與角度，然后將射頻發(fā)生器連接的活動(dòng)電極（active electrode）穿刺到腫瘤部位，釋放出的高頻電流再回流到放置在患者體表的離散電極（dispersive electrode），產(chǎn)生的熱量使腫瘤組織局部溫度升高到60oC以上，導(dǎo)致其蛋白質(zhì)變性和凝固壞死[20]。

表 1 早期NSCLC患者接受SBRT治療總結(jié)Tab 1 Reports of NSCLC patients receiving SBRT treatment

表 2 I期非小細(xì)胞肺癌消融治療結(jié)局總結(jié)Tab 2 Reports of stage I NSCLC patients receiving ablation treatment

RFA主要適用于肺內(nèi)的小到中等大的周圍型肺癌，消融后局部進(jìn)展率與腫瘤大小高度相關(guān)，腫瘤直徑每增加一厘米，進(jìn)展速度就顯著增加[28]。在此，不得不提的是RFA存在一種吸熱效應(yīng)（heat-sink effect），其產(chǎn)生是由于靠近熱源的大血管（通常＞3 mm）在進(jìn)行消融過(guò)程中的熱對(duì)流，導(dǎo)致傳遞到病變的熱量損失，從而會(huì)影響RFA的效果[29,30]。

RFA治療I期NSCLC的效果已經(jīng)在一系列的臨床研究中得到驗(yàn)證（表2），其中治療后1年生存率高達(dá)89%-92%，2年生存率達(dá)73%-78%，3年生存率達(dá)51.2%-59%，5年生存率則下降到27.1%-40%。Lam等[23]的臨床研究認(rèn)為RFA治療后的總生存率不亞于SBRT。Ni等[17]的一項(xiàng)多中心回顧性研究顯示對(duì)于持續(xù)EGFR-TKI治療的低進(jìn)展性病變，采取局部消融治療分離的耐藥部位，再繼續(xù)使用原EGFR-TKI在這些患者中顯示出良好的療效，可取得額外10個(gè)月的疾病控制。

對(duì)于RFA的治療后并發(fā)癥，Kashima等[31]對(duì)420例患者共1,403個(gè)腫瘤病灶進(jìn)行1,000次RFA治療，結(jié)果顯示有4例死亡（0.4%），其主要并發(fā)癥發(fā)生率為9.8%，常見(jiàn)主要并發(fā)癥有無(wú)菌性胸膜炎（2.3%）、肺炎（1.8%）、肺膿腫（1.6%）、出血后需要輸血（1.6%）、氣胸后需要胸膜固定（1.6%），較少見(jiàn)的有支氣管胸膜瘺、臂神經(jīng)損傷、腫瘤播散和膈肌損傷等，可見(jiàn)RFA是一種相對(duì)安全的手術(shù)，但它有一定的致命風(fēng)險(xiǎn)。

關(guān)于治療后的復(fù)發(fā)，Beland等[32]回顧了79例接受RFA的NSCLC患者，結(jié)果顯示性別、腫瘤位置和放射治療與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)，腫瘤大小增加和分期增加與復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。這表明最常見(jiàn)的復(fù)發(fā)模式是局部復(fù)發(fā)，更積極的射頻消融和輔助放療可能改善預(yù)后。另一項(xiàng)研究[33]認(rèn)為血清TNF-α、CCL-2、CCL-4水平的升高可能與RFA治療不完全以及治療后復(fù)發(fā)相關(guān)，而TNF-α、CCL-2、CCL-4的升高與骨髓源性抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells,MDSCs）產(chǎn)生的NO升高有關(guān)。

2.2 微波消融（microwave ablation, MWA） 微波引起的離子振蕩所產(chǎn)生的熱量可導(dǎo)致腫瘤組織的熱凝固和壞死，其程度與微波本身的強(qiáng)度和頻率呈正比[34-36]。由于電磁波的特性，與射頻消融相比，MWA允許通過(guò)不同組織連續(xù)、均勻地傳導(dǎo)熱量，從而實(shí)現(xiàn)更大的消融范圍，更短的手術(shù)時(shí)間，并且其吸熱效應(yīng)更小，不受起搏器的干擾，無(wú)需在患者皮膚表面放置接地墊片[26,29]。

相較RFA，MWA治療I期NSCLC的臨床研究數(shù)據(jù)更少，但從收集到的一些研究中可見(jiàn)MWA的治療效果與RFA相仿（表3），其中治療后1年生存率達(dá)75.0%-95.6%，2年生存率達(dá)5 4.2%-95.3%，3年生存率則下降到29.2%-43.0%，且與＞3.5 cm的腫瘤相比，＜3.5 cm的腫瘤局部復(fù)發(fā)率更低，總體生存率更高[25,37]。對(duì)于局部復(fù)發(fā)的腫瘤，重復(fù)使用MWA也可以取得較高的控制率，且總體生存率與無(wú)進(jìn)展生存率與無(wú)局部復(fù)發(fā)的患者相似[37]。也有研究[38]認(rèn)為微波消融的術(shù)中疼痛顯著低于射頻消融。Li等[39]的一項(xiàng)臨床研究顯示，EGFR突變的NSCLC患者在MWA治療后繼續(xù)使用EGFR-TKI，可以顯著延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存率。

關(guān)于MWA的并發(fā)癥，Carrafiello等[40]統(tǒng)計(jì)了16例接受MWA治療的患者，其中氣胸是最常見(jiàn)的并發(fā)癥（25%），其他并發(fā)癥包括胸腔積液和皮下肺氣腫，但通常不需治療性引流。

2.3 激光消融（laser ablation, LA） 激光消融是通過(guò)將光纖經(jīng)皮置入腫瘤病灶，通過(guò)其導(dǎo)入的激光對(duì)周圍腫瘤組織進(jìn)行擴(kuò)散消融，使其產(chǎn)生凝固壞死。LA目前在臨床上較多應(yīng)用于甲狀腺及肝臟小結(jié)節(jié)的治療，而在肺癌中應(yīng)用的報(bào)道仍較少。Weigel等[41]統(tǒng)計(jì)了42例肺癌患者共計(jì)64個(gè)病灶行LA后，51個(gè)病灶（79.7%）局部腫瘤得到控制。在＜1.5 cm的病灶中有9%的病灶在治療后出現(xiàn)進(jìn)展，但在較大的病灶中有超過(guò)11%的病灶在治療后出現(xiàn)進(jìn)展。

2.4 氬氦刀冷凍消融（cryosurgical ablation, CSA） 氬氦刀冷凍消融系統(tǒng)基于Joules-Thompson效應(yīng)原理，通過(guò)對(duì)腫瘤組織進(jìn)行“極低溫-快速?gòu)?fù)溫”的循環(huán)使其細(xì)胞受損。氬氣暴露狀態(tài)使其溫度低至-150oC，冰晶在細(xì)胞內(nèi)外液中形成。同時(shí)，腫瘤供血?jiǎng)用}的收縮，以及腫瘤細(xì)胞水腫引起的低氧狀態(tài)可進(jìn)一步加重其損傷。解凍時(shí)，通過(guò)引入高壓氦氣使溫度升高到0oC或40oC[29,42]，也有研究認(rèn)為0oC的解凍溫度可能具有更多潛在的好處[43]。

Yamauchi等[44]統(tǒng)計(jì)了160例接受CRA治療的I期肺癌患者，結(jié)果顯示2年和3年生存率分別為88%和88%，總生存期中位數(shù)為68個(gè)月，無(wú)病2年和3年生存率分別為78%和67%，平均無(wú)病生存期為46.6個(gè)月。

需要一提的是，CRA同樣也受到吸熱效應(yīng)的影響，但由于膠原結(jié)構(gòu)具有抗凍融特性，可使相鄰重要結(jié)構(gòu)的損傷最小化，CRA在治療中央型腫瘤（氣管、支氣管樹(shù)和縱隔附近）方面可能具有特別優(yōu)勢(shì)[30]。同時(shí)，CRA對(duì)于治療貼近胸壁、縱隔、骨骼肌的腫瘤具有優(yōu)勢(shì)，因其可以減輕治療帶來(lái)的痛苦[45]。Ferrer-Mileo等[46]統(tǒng)計(jì)了22篇相關(guān)文獻(xiàn)，496例NSCLC患者，共計(jì)580處病灶后顯示，CRA治療后24 h平均疼痛評(píng)分下降62.5%，3個(gè)月下降70%，6個(gè)月下降80.9%。24 h阿片類藥物需求下降75%，3個(gè)月阿片類藥物需求下降61.7%，說(shuō)明CRA對(duì)于減輕肺癌治療后疼痛具有明顯優(yōu)勢(shì)。

另外，目前已有多項(xiàng)臨床前研究[47,48]表明，聯(lián)合冷凍消融和免疫檢查點(diǎn)抑制劑可導(dǎo)致腫瘤的協(xié)同免疫反應(yīng)，但其安全性和可行性以及潛在的協(xié)同治療效應(yīng)的分子機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

3 光動(dòng)力治療（photodynamic therapy, PDT）

PDT是一種系統(tǒng)性治療，對(duì)某些早期腫瘤可具有根治性效果，對(duì)無(wú)法手術(shù)的腫瘤，PDT可以顯著延長(zhǎng)生存期并提高生活質(zhì)量。其采用的光敏劑（photosensitizer,PS）具有在腫瘤細(xì)胞內(nèi)選擇性濃聚的特點(diǎn)，并且可在特定波長(zhǎng)的光照射下在特定位點(diǎn)被激活，激活后的PS可與氧氣發(fā)生光動(dòng)力反應(yīng)，產(chǎn)生活性單線態(tài)氧（1O2），從而對(duì)局部腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用，同時(shí)也可損傷微血管并介導(dǎo)局部炎癥反應(yīng)，起到對(duì)腫瘤組織的直接和間接殺傷作用。其具有局部組織毒性較小，全身不良反應(yīng)輕微的特點(diǎn)[49-51]。但PDT對(duì)于轉(zhuǎn)移性腫瘤效果欠佳[50]，也有研究者通過(guò)PDT誘導(dǎo)全身免疫反應(yīng)來(lái)克服這一缺陷，認(rèn)為相對(duì)于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物只能誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，PDT可同時(shí)誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡和壞死，誘導(dǎo)壞死為主的治療模式或許更能激活免疫炎癥反應(yīng)[51,52]。但目前臨床上更常見(jiàn)的則是通過(guò)聯(lián)合化療或放療與PDT來(lái)降低毒副作用并彌補(bǔ)PDT的局限性[53-55]。Weinberg等[55]統(tǒng)計(jì)了9例因支氣管內(nèi)癌患者接受聯(lián)合PDT和高劑量率腔內(nèi)照射治療，結(jié)果顯示先接受高劑量率腔內(nèi)照射治療再接受PDT的7例患者分別獲得84 d、3個(gè)月、15個(gè)月、2年、2年、5年的局部控制期。對(duì)于光敏劑的選擇，有吲哚菁綠（indocyanine green）、酞菁鋅（zinc phthalocyanine）、焦脫鎂葉綠酸-α甲酯（pyropheophorbide-α methyl ester）、CuS納米制劑、線粒體靶向蛋白釕（mitochondria targeted protein-ruthenium）、混合配體銥iii（mixed-ligand iridium iii）配合物等作為光敏劑的報(bào)道[52,53,56-60]，均證明具有不同程度的療效，但目前仍缺乏不同光敏劑治療效果的對(duì)比研究。

4 經(jīng)支氣管介入治療

經(jīng)支氣管介入治療主要用于中晚期中央型肺癌以及肺轉(zhuǎn)移癌（乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌等）造成的惡性氣道梗阻（central airway obstruction, CAO）的治療，具體方法包括機(jī)械清創(chuàng)、氣道擴(kuò)張、支氣管鏡下消融治療、支氣管內(nèi)支架置入、局部化療藥注射、支氣管腔內(nèi)放療等[61-66]。目前關(guān)于經(jīng)支氣管介入治療早期肺癌的報(bào)道較少。

電磁導(dǎo)航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy, ENB）是一種相對(duì)新興的支氣管鏡技術(shù)。ENB采用對(duì)CT氣道圖像的三維重建和傳感器定位技術(shù)，將可控內(nèi)鏡探頭引導(dǎo)向周圍肺病變，到達(dá)目標(biāo)位置后結(jié)合支氣管內(nèi)超聲（endobronchial ultrasound, EBUS）等技術(shù)可對(duì)病灶進(jìn)行采樣活檢[67]。ENB目前主要應(yīng)用于提高惡性病灶的診斷率[68-71]。Harms等[72]報(bào)道了采用ENB到達(dá)病變靶點(diǎn)后，通過(guò)EBUS在腫瘤內(nèi)放置6-F近距離治療導(dǎo)管，行近距離放療，治療5 d后隨訪（12個(gè)月），腔內(nèi)超聲和CT顯示部分緩解，組織學(xué)顯示腫瘤完全緩解，說(shuō)明ENB應(yīng)用于不適合常規(guī)支氣管鏡治療的患者的方案是可行的。

5 總結(jié)與展望

NSCLC治療后的生存率雖然已經(jīng)有了一定的改善，但其仍然是威脅人類生命的最重大疾病之一。NSCLC的微創(chuàng)介入治療對(duì)于延長(zhǎng)早期肺癌及無(wú)手術(shù)指征的肺癌生存期具有重要意義。每種治療手段都有其獨(dú)特的優(yōu)勢(shì)，同時(shí)也具有相應(yīng)的局限性，聯(lián)合多種治療手段，取長(zhǎng)補(bǔ)短，或許能發(fā)揮出最佳的治療效果。例如SBRT、RFA、MWA、CRA等多種治療方法都顯示出了與當(dāng)前研究熱門(mén)的免疫治療聯(lián)合應(yīng)用的可能性[8,17,39,47,48]，因此具有進(jìn)一步研究的前景。目前，許多介入及微創(chuàng)治療仍處于探索及發(fā)展階段，尚無(wú)一個(gè)相對(duì)規(guī)范的治療標(biāo)準(zhǔn)，因此在不同單位之間推廣具有較大困難。同時(shí)，一些治療方案的療效也欠缺多中心大樣本的統(tǒng)計(jì)分析，因此其應(yīng)用價(jià)值尚待進(jìn)一步考證。相信經(jīng)過(guò)將來(lái)更多機(jī)構(gòu)投入對(duì)介入及微創(chuàng)治療的研究，NSCLC的治療將逐步微創(chuàng)化、規(guī)范化，也將進(jìn)一步減輕患者的痛苦，改善患者的預(yù)后。