陳愉 周子青 馮家欣 鐘長鎬 盧麗雅 陳小波 唐純麗 李時悅

氣管狹窄和氣管食管瘺是惡性進展期腫瘤的嚴(yán)重并發(fā)癥，大多數(shù)由肺癌導(dǎo)致。食管癌、甲狀腺癌、縱隔腫瘤和腫瘤特異性治療（如：放療）同樣可以引起氣管、支氣管食管瘺、氣管狹窄。氣管狹窄主要引起氣流受限，狹窄直徑小于5 mm可導(dǎo)致呼吸窘迫[1]。氣管食管瘺會導(dǎo)致反復(fù)誤吸、咳嗽和感染。這些并發(fā)癥顯著降低患者生活質(zhì)量，影響預(yù)后并增加死亡率。而且進展期惡性腫瘤患者往往缺少腫瘤治療機會和手術(shù)機會。因此，姑息治療成為這部分患者重要的緩解癥狀的治療手段[2]。

介入支氣管鏡技術(shù)已經(jīng)廣泛的應(yīng)用于不能手術(shù)的進展期腫瘤患者的減癥治療或姑息治療中[2-4]。氣道支架是氣道狹窄和氣道瘺最常用的治療手段[2]，它能保持氣道通暢，緩解氣道狹窄、氣道瘺導(dǎo)致的一系列癥狀[2-6]。是終末期腫瘤患者的有效姑息治療手段。此外，氣道支架還可以為患者爭取時間接受進一步腫瘤針對性治療[7]。Chris[4]報道了硅酮支架緩解惡性狹窄呼吸困難有效率達(dá)90%。Miyazawa等[3]的研究發(fā)現(xiàn)82%的患者放置金屬支架后癥狀迅速緩解。Dutau等[2]報道了Y型硅酮支架對于侵犯隆突的惡性狹窄和氣管食管瘺有較好的療效。但這些研究納入的患者均為簡單狹窄，病變范圍較小，單一支架可覆蓋病變部位。較少有研究報道氣道支架治療復(fù)雜狹窄（狹窄長度較長或狹窄合并氣道瘺）。本研究將探索硅酮支架聯(lián)合金屬支架重建復(fù)雜氣道的安全性和有效性。我們定義硅酮支架聯(lián)合金屬支架為“雜交支架”。

1 對象和方法

1.1 對象 納入2016年8月-2019年8月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院診斷為惡性氣道狹窄或氣道瘺的患者。雜交支架置入的適應(yīng)證：①無法手術(shù)治療的惡性氣道狹窄或氣道瘺；②氣道狹窄程度大于50%，患者有顯著呼吸困難，肺不張或狹窄導(dǎo)致的肺炎；③復(fù)雜狹窄，狹窄累積隆突，同時累及氣管或主支氣管，或合并氣道瘺；④巨大瘺口，瘺口部位在隆突附近。排除標(biāo)準(zhǔn)：①簡單狹窄/氣道瘺，預(yù)計可以通過單個支架治療；②早期氣道腫瘤預(yù)計可以通過手術(shù)治療。研究方案通過廣州醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號：2018-16）。

1.2 操作過程 治療策略由3名有經(jīng)驗的介入肺臟病醫(yī)生制定?；颊咝g(shù)前進行三維重建CT和常規(guī)支氣管鏡檢查評估氣道情況，包括狹窄長度、瘺口面積、與正常氣道的比鄰關(guān)系。使用高壓擴張球囊加壓至特定球囊外徑于狹窄處上下移動確定狹窄處直徑。本研究納入病例病變累及氣管、隆突和主支氣管，使用Dumon Y型硅酮支架聯(lián)合直筒金屬支架治療。

根據(jù)氣道的直徑和病變長度定制支架。對于Y型硅酮支架，氣管支和主支氣管支的直徑設(shè)定根據(jù)三維CT重建測量的正常氣道內(nèi)徑。支架長度超過病變長度，以達(dá)到覆蓋病變兩端超過10 mm。如果主支氣管病變長度距離隆突超過20 mm，將Y型支架支氣管支的長度設(shè)置為15 mm，并疊加另一個Ultraflex帶膜金屬支架覆蓋病灶。金屬支架的內(nèi)徑設(shè)置同Y型支架，金屬支架長度覆蓋左右主支氣管。

患者在全麻下插入硬質(zhì)支氣管鏡，在高頻通氣和常頻通氣疊加下完成支架置入操作。用合適的方法如激光、電刀和球囊擴張等清除氣道內(nèi)腫物或病變，使氣道復(fù)通。使用推送法或回退法置入Y型硅酮支架。對于合并瘺的患者，將硬鏡遠(yuǎn)端送至完全覆蓋瘺口，并使用回退法置入支架。當(dāng)Y型硅酮支架的支氣管支送入一側(cè)主支氣管后，使用鱷魚鉗鉗夾硅酮支架緩慢拉出支架直到另一支滑入對側(cè)主支氣管（通常是較短支），再向前推送并使用球囊擴張使支架貼合隆突并貼合病變[2]。 隨后，使用導(dǎo)絲引導(dǎo)置入另一個金屬支架，并用鉗子和球囊調(diào)整金屬支架使雜交支架完全覆蓋病變。

1.3 雜交支架的有效性和安全性評價 置入支架后24 h復(fù)查胸片排除手術(shù)導(dǎo)致的縱隔氣腫和氣胸?；颊咧萌腚s交支架后的第1天、7天、30天和180天返院，支氣管鏡復(fù)查支架位置和通暢度。當(dāng)出現(xiàn)咳嗽、氣促和氣短等不適時提前返院復(fù)查。記錄支架相關(guān)癥狀和不良反應(yīng)。

使用mMRC評分評價支架置入后肺功能改善情況。mMRC評分分級：0級：上樓梯無臨床癥狀；I級：上樓梯可出現(xiàn)呼吸困難；II級：步行100米出現(xiàn)呼吸困難；III級：輕微氣力活動即出現(xiàn)呼吸困難癥狀（說話，穿衣等）；IV級：平臥或休息時即有呼吸困難癥狀[3]。使用卡氏體力狀態(tài)評分（Karnofsky performance status, KPS）評分置入支架前后生活質(zhì)量改善情況。

1.4 統(tǒng)計分析 使用SPSS 16.0版本進行統(tǒng)計學(xué)分析（SPSS Inc., Chicago, IL, USA），所有數(shù)據(jù)使用Kolmogorov-Smirnov檢驗。正態(tài)分布變量使用均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正太分布變量使用中位數(shù)（四分位間距）表示。配對資料使用配對t檢驗比較大小。組間差異使用獨立樣本t檢驗比較大小。P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 人口學(xué)資料 研究共納入23例患者（12例男性，11例女性），平均年齡53.8歲。11例患者氣道病變?yōu)楠M窄，無合并瘺，其中10例診斷為肺癌，1例診斷為食管癌，另外3例診斷為轉(zhuǎn)移性癌。9例患者存在氣道瘺，診斷為食管鱗癌，其中5例存在瘺口合并狹窄。病變分布如下：20例（86.9%）存在氣管受累，12例（52.1%）存在隆突受累，16例（69.6%）存在左主支氣管受累，11例（47.8%）存在主支氣管受累（圖1）?？偣仓萌?3枚Y型硅酮支架和25枚覆膜金屬支架。

2.2 臨床療效 所有支架均可使阻塞的管腔復(fù)通，并完全覆蓋氣道瘺口。置入支架后，15例（15/19, 78.9%）存在狹窄的患者呼吸困難癥狀迅速緩解。9例合并氣道瘺的患者中，9例嗆咳癥狀緩解。所有合并瘺的患者7 d-9 d后肺部感染得到控制，其中1例可正常進食。2例患者第7天和第62天失訪，支架平均置入時間為（153.43±9.14）d。其中1枚金屬支架置入后151 d因為瘺口再通移除支架，并更換心臟封堵器封堵瘺口。1枚Y型支架因為管腔再狹窄移除，重新放置一枚更小的Y型支架后管腔再通。共有12例患者帶支架存活超過6個月。其余患者死于腫瘤基礎(chǔ)疾病。支架放置后療效情況見表2和表3。

合并狹窄的19例患者放置支架前平均mMRC評分為（3.43±0.51）分，放置支架后顯著降低到（2.91±0.51）分（t=3.46,P=0.01）。22例患者（22/23, 95.6%）KPS評分顯著改善，從術(shù)前（46.95±15.79）分增加至（62.17±10.42）分（t=3.86,P=0.01）。9例患者放置支架前PS評分大于3分，其中7例（1例合并氣道瘺，6例單純狹窄，7/9，77.8%）放置支架后PS評分顯著改善，從（3.3±0.73）分降低到（2.21±0.51）分（Z=-2.30,P=0.02）。對于放置支架前PS評分小于3分的病例，放置支架后PS評分無顯著改善。

2.3 并發(fā)癥 無手術(shù)操作相關(guān)短期并發(fā)癥（如：出血、氣胸和縱隔氣腫等）。4例患者60 d內(nèi)發(fā)生支架內(nèi)肉芽增生，但不影響支架通暢度，予鉗除。9例病例出現(xiàn)分泌物潴留，予吸除后囑加強霧化后分泌物潴留改善。隨訪期內(nèi)無支架移位發(fā)生。無支架相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡發(fā)生。

表 1 患者基本特征Tab 1 Patients’ characteristics

表2 9例氣道瘺患者放置支架情況和臨床結(jié)局Tab 2 Stents andclinical outcomes of patients with fistula

圖 1 23例患者氣道病變位置分布Fig 1 Lesion distribution of the airway in 23 patients

圖 2 病變累及氣管下段、隆突和左主支氣管，置入雜交支架完成氣道重建。A：置入支架前；B：置入雜交支架后。Fig 2 Distal tracheal, carinal,and proximal left main bronchus involvement before and after the hybrid stent placement. A: Before stenting; B: After hybrid stent placement.

3 討論

Ultraflex覆膜金屬支架和Dumon硅酮支架已經(jīng)廣泛的在臨床中用于治療惡性狹窄和惡性氣道瘺。但較少有研究報道聯(lián)合兩種支架（雜交支架）處理復(fù)雜的惡性狹窄/氣道瘺。本研究使用雜交支架對復(fù)雜惡性狹窄、氣道瘺進行氣道重建。結(jié)果表明，雜交支架重建惡性復(fù)雜氣道可維持阻塞氣道的通暢，封堵瘺口，患者耐受好，并發(fā)癥少。對于惡性復(fù)雜狹窄、氣道瘺的氣道重建展現(xiàn)出較好的療效和安全性。

雜交支架置入的適應(yīng)癥是需要氣道重建但無法耐受手術(shù)治療的復(fù)雜氣道病變，特別是惡性氣道病變。本研究中，雜交支架治療了14例侵犯隆突的復(fù)雜狹窄，4例巨大瘺口，5例狹窄合并瘺患者。這些患者的特點是氣道病變復(fù)雜，狹窄長度長，瘺口較大或位置特殊，難以用單一支架解除狹窄梗阻或封堵瘺口。因此，使用Y型硅酮支架，聯(lián)合覆膜金屬支架對這些患者的氣道進行重建。78.6%合并狹窄的患者呼吸困難癥狀迅速緩解。同時，與氣道瘺相關(guān)的感染在放置支架后均得到控制。雜交支架置入對癥狀的緩解與以往Y型硅酮支架和覆膜金屬支架的研究相似[2,3]。對于此類復(fù)雜氣道病變且一般情況較差的患者，考慮到操作安全性，對是否使用支架治療存在爭議[2,3,8,9]，盡管如此，我們認(rèn)為，如果有熟練的內(nèi)鏡操作經(jīng)驗，使用雜交支架治療是有效的方法。支架中位放置時間為103 d，與既往研究中此類患者的平均生存時間相似[2,10]，與治療方法無關(guān)，包括外科和內(nèi)鏡治療。但是，保守治療效果并不好，因為這類患者容易發(fā)生致命的氣道阻塞和感染[5]。既往研究對于支架治療惡性氣道狹窄或氣道瘺PS評分改善的報道結(jié)果不一[7,11]。本研究中78%的患者（7/9）PS評分顯著改善，因為這些患者一般情況的惡化是由氣管狹窄或氣道瘺導(dǎo)致。對于這類放置支架改善PS評分的患者，可進一步嘗試腫瘤針對性治療。即使患者對腫瘤治療反應(yīng)不好，雜交支架仍然可以達(dá)到緩解這部分患者臨床癥狀的效果。本研究病例中最常見的并發(fā)癥是輕度肉芽增生和分泌物潴留，6個月內(nèi)無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生。提示雜交支架技術(shù)對于惡性氣道狹窄短期療效較好，患者耐受良好，并發(fā)癥少。

因為隆突的解剖結(jié)構(gòu)呈Y型，直筒支架在隆突病變的患者中使用受到限制[1]。Y型支架包含了氣管支和兩個支氣管支，更貼合隆突解剖結(jié)構(gòu)，所以對于Y型硅酮支架發(fā)生支架移位的概率很低。相比金屬支架或其他直筒型支架，Y型支架可在帶來更大徑向支撐力的同時減少對管壁的摩擦和刺激[12,13]。因其組織相容性好，不會卡頓在氣道內(nèi)無法取出。當(dāng)患者對腫瘤治療反映較好，氣道內(nèi)腫瘤消褪后，可考慮取出支架[2,13]。因此，Y型硅酮支架特別適合于累及氣管下段、隆突和左右主支氣管的惡性氣道狹窄、氣道瘺[1,2]。但Y型硅酮支架的放置也有缺點，首先，需要全麻下經(jīng)硬鏡置入，而且對操作者操作經(jīng)驗要求較高[2,4,7]。因為硅酮支架順應(yīng)性較差，對于特殊病變硅酮支架容易在氣道內(nèi)成角，導(dǎo)致再狹窄發(fā)生。且由于主支氣管內(nèi)徑近段較大，外周端較小，硅酮支架并不適合放置于靠外周的氣道。相比之下，金屬支架延展性更好，對于復(fù)雜形狀的氣道或遠(yuǎn)端中央氣道病變，金屬支架能更好地貼合氣道達(dá)到氣道重建[3]，且可以很容易通過硬鏡或可彎曲支氣管鏡放置。對于合并隆突和遠(yuǎn)端主支氣管病變的患者，我們推薦使用疊加一枚覆膜金屬支架使之更貼合遠(yuǎn)端氣道而達(dá)到氣道重建[2]。金屬支架中間覆膜可減少肉芽增生，兩端7.5 mm部分無覆膜，可促進支架上皮化，從而改善纖毛清除能力，減少支架移位。雜交支架覆蓋范圍較廣，從氣管到主支氣管遠(yuǎn)端，由于支氣管部分疊加金屬支架，支架與氣道貼合度較好，可減少支架成角并進一步減少支架移位。對于各種復(fù)雜情況，如狹窄長度較長、不同部位狹窄直徑不同，均可嘗試使用雜交支架重建氣道。但應(yīng)該注意的是雜交支架由于覆蓋氣道面積較大，痰液潴留風(fēng)險增大。所以我們建議患者每天3次-5次生理鹽水霧化稀釋痰液。對于存在隆突狹窄合并特定部位的氣道瘺（如上葉支氣管胸膜瘺），也可以嘗試Y型支架聯(lián)合心臟封堵器重建氣道[14,15]。

本研究中病例術(shù)中使用高頻通氣和常頻通氣兩種通氣方式，可達(dá)到減少漏氣，降低二氧化碳潴留，減少手術(shù)時間的效果。置入支架前，硬質(zhì)支氣管鏡遠(yuǎn)端應(yīng)伸入到病變的遠(yuǎn)端，放置前應(yīng)清楚辨認(rèn)左右主支氣管位置，確保Y型硅酮支架左右主支正確放入左右主支氣管。對于合并瘺的病例，應(yīng)使用回退法放置支架，避免推送支架時對瘺口造成二次損傷。金屬支架的近端連接Y型硅酮支架支氣管支的遠(yuǎn)端，可增加雜交支架的穩(wěn)定性。我們建議Y型支架的內(nèi)徑應(yīng)該與氣管和左右主支氣管內(nèi)徑匹配，不建議選擇過大內(nèi)徑的支架，內(nèi)徑過大會壓迫氣道，導(dǎo)致氣道損傷，延遲修復(fù)。內(nèi)徑過小也是不適合的，會帶來支架松動和成角。Y型支架的支氣管支設(shè)置為超過主支氣管隆突開口平面15 mm，作用是維持隆突結(jié)構(gòu)減少位移，但不應(yīng)超過30 mm，因為過長的支氣管支容易導(dǎo)致支架成角。對于主支氣管病變較長的，Y型硅酮支架支氣管支疊加金屬支架可以很好的避免支架成角發(fā)生。

本研究納入的患者均為終末期累及氣道的惡性腫瘤患者，放置雜交支架的目的是緩解癥狀而不是徹底治愈。研究缺少長期隨訪數(shù)據(jù)。在6個月的觀察期內(nèi)并無研究并發(fā)癥發(fā)生。但雜交支架長期的有效性和安全性仍需進一步研究探索。尤其是對于良性病變，包括復(fù)發(fā)性多軟骨炎、氣管支氣管結(jié)核和創(chuàng)傷性氣道狹窄、氣道瘺。

綜上所述，雜交支架技術(shù)對終末期惡性氣道病變的姑息治療和氣道重建是值得推薦的，患者狹窄、氣道瘺相關(guān)癥狀緩解明顯，生活質(zhì)量改善，并發(fā)癥較少。

Author contributions

Chen Y, Zhou ZQ, and Li SY conceived and designed the study. Chen Y, Zhong CH, Chen XB, Tang CL, Lu LY and Li SY performed the experiments. Zhou ZQ and Feng JX analyzed the data. Chen Y, Zhou ZQ, and Li SY provided critical inputs on design, analysis, and interpretation of the study. All the authors had access to the data. All authors read and approved the final manuscript as submitted.